Protonix 72

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Pantoprazole a des propriétés faiblement basiques et acides. sesquihydrate de pantoprazole sodique est librement soluble dans l'eau, très peu soluble dans un tampon phosphate à pH 7,4, et pratiquement insoluble dans le n-hexane. La stabilité du composé en solution aqueuse est dépendante du pH. La vitesse de dégradation augmente avec la diminution du pH. A température ambiante, la dégradation de la demi-vie est d'environ 2,8 heures à pH 5,0 et environ 220 heures à pH 7,8. PROTONIX est fourni sous forme de comprimé à libération retardée pour l'administration orale, disponible en 2 points forts. Chaque comprimé à libération prolongée contient 45,1 mg ou 22,6 mg de sesquihydrate de pantoprazole sodium (équivalent à 40 mg ou 20 mg de pantoprazole, respectivement) avec les ingrédients inactifs suivants: le stéarate de calcium, de la crospovidone, de l'hypromellose, l'oxyde de fer, le mannitol, le copolymère d'acide méthacrylique, le polysorbate 80, la povidone, le propylène glycol, le carbonate de sodium, le laurylsulfate de sodium, dioxyde de titane et du citrate de triéthyle. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocinétique PROTONIX est préparé sous forme de comprimé à enrobage entérique de sorte que l'absorption du pantoprazole commence seulement après le comprimé quitte l'estomac. Le pic de concentration sérique (Cmax) et l'aire sous la courbe du temps de concentration plasmatique (ASC) augmentent de manière proportionnelle à la dose orale et intraveineuse de 10 mg à 80 mg. Pantoprazole ne s'accumule pas et sa pharmacocinétique sont inchangées avec un dosage quotidien multiple. Après administration par voie orale ou intraveineuse, la concentration sérique de pantoprazole diminue biexponentielle avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ une heure. Dans métaboliseurs (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE. Pharmacokinetics. Métabolisme) avec une fonction hépatique normale recevant une dose orale de l'enrobage entérique 40 mg de comprimés de pantoprazole, la concentration maximale (C max) est de 2,5 h / mL. Lorsque pantoprazole est administré avec la nourriture, le t max est très variable et peut augmenter de manière significative. Après administration intraveineuse de pantoprazole à métaboliseurs, sa clairance totale est de 7,6 à 14,0 L / h et son volume apparent de distribution est de 11,0 à 23,6 L. Absorption L'absorption de pantoprazole est rapide, avec une C max de 2,5 cependant, la C max et le degré d'absorption de pantoprazole (AUC) ne sont pas modifiées. Ainsi, le pantoprazole peut être prise sans tenir compte de l'heure des repas. Distribution Le volume apparent de distribution de pantoprazole est d'environ 11,0 à 23,6 L, distribution principalement dans le liquide extracellulaire. La liaison de la protéine sérique pantoprazole est d'environ 98, principalement l'albumine. Métabolisme Le pantoprazole est métabolisé dans le foie par le système du cytochrome P450 (CYP). le métabolisme du pantoprazole est indépendante de la voie d'administration (intraveineuse ou orale). La principale voie métabolique est la déméthylation, par le CYP2C19, avec sulfatation subséquente d'autres voies métaboliques comprennent l'oxydation par le CYP3A4. Il n'y a aucune preuve que des métabolites de pantoprazole ont une activité pharmacologique significative. CYP2C19 affiche un polymorphisme génétique connu en raison de sa déficience dans certaines sous-populations (par exemple, 3 des Caucasiens et les Afro-Américains et 17-23 des Asiatiques). Bien que ces sous-populations de métaboliseurs lents pantoprazole ont élimination des valeurs de demi-vie de 3,5 à 10,0 heures, ils ont encore une accumulation minimale (/ 23) avec un dosage une fois par jour. Elimination Après une dose orale ou intraveineuse unique de 14 C marqué pantoprazole à des volontaires sains, de métaboliseurs normaux, environ 71 de la dose a été excrétée dans l'urine avec 18 excrété dans les fèces par excrétion biliaire. Il n'y avait pas l'excrétion rénale de pantoprazole inchangée. Populations particulières Seulement légères à des augmentations modérées de pantoprazole AUC (43) et C max (26) ont été trouvés chez des volontaires âgés (64 à 76 ans) après administration orale répétée, par rapport aux sujets plus jeunes. Aucun ajustement de la posologie est recommandée en fonction de l'âge. La pharmacocinétique du pantoprazole n'a pas été étudié chez les patients âgés de 18 ans. Il y a une légère augmentation de l'ASC pantoprazole et C max chez les femmes par rapport aux hommes. Cependant, les valeurs de clairance poids normalisé sont similaires chez les femmes et les hommes. Aucun ajustement posologique est nécessaire en fonction du sexe (voir des PRÉCAUTIONS. Utilisation chez les femmes). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, les paramètres pharmacocinétiques de pantoprazole étaient semblables à ceux de sujets sains. Aucun ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients sous hémodialyse. Chez les patients avec insuffisance hépatique légère à sévère, les concentrations maximales de pantoprazole que légèrement augmenté (1,5 fois) par rapport aux sujets sains. Bien que les valeurs de demi-vie sérique a augmenté à 7-9 heures et les valeurs d'AUC ont augmenté de 5 à 7 fois chez les patients hépatiques avec facultés affaiblies, ces augmentations sont pas supérieures à celles observées chez les métaboliseurs du CYP2C19 lent, où aucun réglage de la fréquence de dosage est justifiée. Ces changements pharmacocinétiques chez les patients hépatiques réduite entraînent l'accumulation de médicament minimale après l'administration une fois par jour la dose multiple. Aucun ajustement posologique est nécessaire chez les patients avec insuffisance hépatique légère à sévère. Les doses supérieures à 40 mg / jour n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants hépatiques. Interactions médicament-médicament Le pantoprazole est métabolisé principalement par CYP2C19 et à des degrés mineurs par CYP 3A4, 2D6 et 2C9. En in vivo des études d'interaction médicamenteuse avec des substrats du CYP2C19 (diazépam également un substrat du CYP3A4 et la phénytoïne aussi un inducteur du CYP3A4), la nifédipine, le midazolam et la clarithromycine (substrats du CYP3A4), le métoprolol (un substrat du CYP2D6), le diclofénac, le naproxène et le piroxicam (CYP2C9 substrats) et la théophylline (un substrat du CYP1A2) chez des sujets sains, la pharmacocinétique du pantoprazole n'a pas été significativement modifiées. Il est, par conséquent, attendu que d'autres médicaments métabolisés par CYP 2C19, 3A4, 2D6, 2C9 et 1A2 ne seraient pas affecter de manière significative la pharmacocinétique du pantoprazole. Des études in vivo suggèrent également que le pantoprazole ne modifie pas significativement la cinétique d'autres médicaments (cisapride, la théophylline, le diazépam et son métabolite actif, desmethyldiazepam, la phénytoïne, la warfarine, le métoprolol, la nifédipine, la carbamazépine, le midazolam, la clarithromycine, le naproxène, le piroxicam, et les contraceptifs oraux lévonorgestrel / éthinylestradiol) métabolisé par CYP 2C19, 3A4, 2C9, 2D6 et 1A2. Par conséquent, il est prévu que le pantoprazole ne serait pas affecter de manière significative la pharmacocinétique d'autres médicaments métabolisés par ces isoenzymes. Ajustement de la posologie de ces médicaments ne sont pas nécessaires quand ils sont coadministered avec le pantoprazole. Dans d'autres études in vivo, la digoxine, l'éthanol, le glyburide, l'antipyrine, la caféine, le métronidazole et amoxicilline eu aucune interaction cliniquement pertinente avec pantoprazole. Bien qu'aucune interactions médicamenteuses importantes ont été observées dans les études cliniques, le potentiel d'interactions médicamenteuses significatives avec plus de dosage une fois par jour avec des doses élevées de pantoprazole n'a pas été étudié chez les métaboliseurs ou les individus pauvres qui sont atteints d'insuffisance hépatique. Pharmacodynamique Mécanisme d'action Le pantoprazole est un inhibiteur de la pompe à protons (PPI) qui supprime l'étape finale de la production d'acide gastrique en se liant de manière covalente au groupe (H, K), le système d'enzyme ATPase à la surface sécrétoire de la cellule pariétale gastrique. Cet effet conduit à une inhibition à la fois basale et stimulée la sécrétion d'acide gastrique, indépendamment du stimulus. La liaison à la (H, K) - ATPase se traduit par une durée d'effet antisécrétoire qui persiste pendant plus de 24 heures pour toutes les doses testées. Activité anti-sécrétoire maximale dans des conditions acides en utilisant des conditions de stimulation par la pentagastrine, une diminution dose-dépendante de la production d'acide gastrique se produit après une seule dose par voie orale (20 à 80 mg) ou une dose unique par voie intraveineuse (20-120 mg) pantoprazole chez des volontaires sains. Pantoprazole donné des résultats une fois par jour dans l'augmentation de l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique. Après la dose initiale par voie orale de 40 mg de pantoprazole, une inhibition moyenne 51 a été réalisée par 2,5 heures. Avec le dosage une fois par jour pendant 7 jours, l'inhibition moyenne a été augmentée à 85. Pantoprazole supprime la sécrétion d'acide supérieur à 95 dans la moitié des sujets. La sécrétion d'acide était revenue à la normale dans une semaine après la dernière dose de pantoprazole il n'y avait aucune preuve de rebond hypersécrétion. Dans une série de dose-réponse étudie le pantoprazole, à des doses orales allant de 20 à 120 mg, provoquée liée à la dose augmentation du pH gastrique de base médiane et dans le pour cent de l'estomac le temps du pH était de 4. Le traitement avec 40 mg de pantoprazole ont produit des augmentations optimales dans lequel le pH gastrique était significativement supérieure à la dose de 20 mg. Des doses supérieures à 40 mg (60, 80, 120 mg) n'a pas entraîné de nouvelles augmentations significatives de pH médian gastrique. Les effets du pantoprazole sur le pH médian d'une étude croisée à double insu sont présentés ci-dessous. Effet de Single Daily Doses de Oral Pantoprazole sur pH intragastrique Sérum Gastrin Effets Jeûne taux de gastrine sérique ont été évaluées dans deux études en double aveugle de la guérison aiguë de l'oesophagite érosive (EE) dans laquelle 682 patients atteints de la maladie de reflux gastro-œsophagien (RGO) ont reçu 10, 20, ou 40 mg de PROTONIX pour jusqu'à 8 semaines. Au bout de 4 semaines de traitement, il y avait une augmentation des niveaux de gastrine moyennes de 7, 35 et 72 par rapport aux valeurs de prétraitement dans les 10, 20 et 40 groupes de traitement mg, respectivement. Une augmentation similaire des taux sériques de gastrine a été noté lors de la visite de 8 semaines avec des augmentations moyennes de 3, 26 et 84 pour les trois groupes de dose de pantoprazole. les niveaux sériques de gastrine médians sont restés dans les limites normales pendant la thérapie d'entretien avec Protonix comprimés Retarder-libération. Dans les études internationales à long terme impliquant plus de 800 patients, un 2 à 3 fois signifie augmenter le taux de gastrine sérique prétraitement à jeun a été observée dans les premiers mois de traitement par pantoprazole à des doses de 40 mg par jour au cours des études de maintenance RGO et 40 mg ou plus par jour chez les patients atteints de RGO réfractaire. taux de gastrine sérique à jeun restaient généralement à environ 2 à 3 fois la ligne de base jusqu'à 4 ans de suivi périodique dans les essais cliniques. Après la guérison des ulcères gastriques ou duodénaux avec le traitement pantoprazole, le taux de gastrine élevés reviennent à la normale d'au moins 3 mois. Enterochromaffin-Like (ECL) Effets cellulaires chez 39 patients traités avec le pantoprazole par voie orale de 40 mg à 240 mg par jour (la majorité recevant 40 mg à 80 mg) pour un maximum de 5 ans, il y avait une augmentation modérée de départ de densité ECL-cellulaire après la première année d'utilisation qui semblait plateau après 4 ans. Dans une étude non clinique chez des rats Sprague-Dawley, une exposition à vie (24 mois) au pantoprazole à des doses de 0,5 à 200 mg / kg / jour a entraîné des augmentations liées à la dose gastrique prolifération des cellules ECL et neuroendocrine gastrique (NE) - Cell tumeurs . Gastriques tumeurs NE-cellulaires chez le rat peuvent résulter d'une élévation chronique des concentrations sériques de gastrine. La haute densité des cellules ECL dans l'estomac de rat rend cette espèce très sensible aux effets prolifératifs des concentrations de gastrine élevées produites par les inhibiteurs de la pompe à protons. Cependant, il n'y avait pas des élévations observées dans la gastrine sérique après l'administration de pantoprazole à une dose de 0,5 mg / kg / jour. Dans une étude séparée, une tumeur NE-cellule gastrique sans modifications prolifératives des cellules ECL concomitante a été observée chez 1 rat femelle après 12 mois d'administration avec le pantoprazole à 5 mg / kg / jour et une reprise 9 mois hors-dose (voir des PRÉCAUTIONS. Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de fertilité). Autres effets Aucun effet cliniquement pertinentes de pantoprazole sur cardiovasculaires, respiratoires, ophtalmique, ou de la fonction du système nerveux central ont été détectés. Dans une étude de pharmacologie clinique, pantoprazole 40 mg une fois par jour pendant 2 semaines n'a eu aucun effet sur les niveaux des hormones suivantes: cortisol, testostérone, triiodothyronine (T3), la thyroxine (T4), l'hormone stimulant la thyroïde (TSH), thyronine - une protéine, l'hormone parathyroïdienne, l'insuline, le glucagon, la rénine, l'aldostérone, l'hormone folliculo-stimulante, l'hormone lutéinisante, la prolactine et l'hormone de croissance de liaison. Dans une étude de 1 an de patients atteints de RGO traités avec le pantoprazole 40 mg ou 20 mg, il n'y a eu aucun changement par rapport au départ des niveaux globaux de T3, T4 et TSH. Etudes cliniques PROTONIX Retarder-libération des comprimés ont été utilisés dans tous les essais cliniques. Œsophagite érosive (EE) associée à la maladie de reflux gastro-œsophagien (RGO) A US multicentrique en double aveugle, étude contrôlée par placebo de PROTONIX 10 mg, 20 mg ou 40 mg une fois par jour a été réalisée en 603 patients présentant des symptômes de reflux et endoscopically diagnostiqué EE de grade 2 ou au-dessus (échelle de Hetzel-Dent). Dans cette étude, environ 25 patients inscrits avaient EE sévère de grade 3 et 10 avait de grade 4. Les pourcentages de patients guéris (par protocole, n 541) dans cette étude étaient les suivants: œsophagite érosive Healing Tarifs (par protocole) Dans ce étude, tous les groupes de traitement de PROTONIX avaient des taux de guérison significativement plus élevé que le groupe placebo. Cela est vrai indépendamment de H. pylori pour les groupes de traitement de PROTONIX 40 mg et 20 mg. La dose de 40 mg de PROTONIX conduit à la guérison des taux significativement plus élevés que ceux trouvés avec soit la dose de 20 ou 10 mg. Une proportion significativement plus élevée de patients prenant PROTONIX 40 mg expérimentés soulagement complet de la journée et brûlures d'estomac nocturnes et l'absence de régurgitation à partir du premier jour du traitement par rapport au placebo. Les patients prenant PROTONIX ont consommé nettement moins de comprimés antiacides par jour que ceux qui prenaient un placebo. PROTONIX 40 mg et 20 mg une fois par jour ont également été comparés avec nizatidine 150 mg deux fois par jour dans une étude multicentrique américaine, étude en double aveugle sur 243 patients présentant des symptômes de reflux et endoscopically diagnostiqué EE de grade 2 ou au-dessus. Les pourcentages de patients guéris (par protocole, n 212) sont les suivants: œsophagite érosive Healing Tarifs (par protocole) traitement une fois par jour avec PROTONIX 40 ou 20 mg a conduit à des taux significativement supérieurs de guérison à 4 et 8 semaines par rapport à deux fois par jour traitement avec 150 mg de nizatidine. Pour le groupe de traitement de 40 mg, les taux de guérison significativement plus par rapport à la nizatidine ont été obtenus indépendamment de l'état de H. pylori. Une proportion significativement plus élevée des patients dans les groupes de traitement de Protonix a connu un soulagement complet des brûlures d'estomac nocturnes et régurgitation dès le premier jour et des brûlures d'estomac pendant la journée, le deuxième jour par rapport à ceux qui prennent nizatidine 150 mg deux fois par jour. Les patients prenant PROTONIX ont consommé nettement moins de comprimés antiacides par jour que ceux qui prennent nizatidine. Entretien à long terme de la guérison de l'œsophagite érosive Deux, multicentrique, randomisée en double aveugle indépendante, des essais de comparaison contrôlée de conception identique a été menée chez des patients RGO avec endoscopically confirmée oesophagite érosive guérie pour démontrer l'efficacité de PROTONIX dans l'entretien à long terme de guérison. Les deux études américaines inscrits 386 et 404 patients, respectivement, pour recevoir soit 10 mg, 20 mg ou 40 mg de PROTONIX Tardives-Release une fois par jour ou 150 mg de ranitidine deux fois par jour. Comme le montre le tableau ci-dessous, PROTONIX 40 mg et 20 mg ont été significativement supérieure à ranitidine à chaque point de temps par rapport au maintien de la guérison. En outre, PROTONIX 40 mg était supérieur à tous les autres traitements étudiés. Maintien à long terme de la guérison de la maladie de reflux gastro-œsophagien érosive (RGO Maintenance): Pourcentage de patients qui sont restés Guéri PROTONIX 40 mg était supérieur à ranitidine à réduire le nombre de jour et de brûlures d'estomac nocturnes des épisodes de la première à la douzième mois de traitement. PROTONIX 20 mg, administrée une fois par jour, était également efficace pour réduire les épisodes de jour et de brûlures d'estomac nocturnes dans un essai. Nombre d'épisodes de brûlures d'estomac (moyenne SD) anatomopathologiques Hypersecretory conditions, y compris le syndrome de Zollinger-Ellison Dans une étude multicentrique, essai ouvert de 35 patients avec des conditions d'hypersécrétion pathologique, comme le syndrome de Zollinger-Ellison avec ou sans néoplasie endocrine de type multiple I, PROTONIX contrôlé avec succès la sécrétion d'acide gastrique. Doses allant de 80 mg par jour à 240 mg par jour maintenu sortie d'acide gastrique en dessous de 10 mEq / h chez les patients sans chirurgie d'acide-réducteur avant et au-dessous de 5 mEq / h chez les patients ayant subi une chirurgie de l'acide réducteur avant. Doses ont d'abord été titrés aux besoins individuels des patients, et ajustés dans certains patients en fonction de la réponse clinique avec le temps (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). PROTONIX a été bien toléré à ces doses pendant de longues périodes (plus de 2 ans chez certains patients). INDICATIONS ET USAGE Traitement à court terme de l'œsophagite érosive associée à la maladie de reflux gastro-œsophagien (RGO) Protonix comprimés Retarder-libération sont indiqués pour le traitement à court terme (jusqu'à 8 semaines) dans la guérison et le soulagement symptomatique de l'oesophagite érosive. Pour les patients qui ne sont pas cicatrisées après 8 semaines de traitement, un cours de 8 semaine supplémentaire de PROTONIX peut être envisagée. L'entretien de Guérison de l'œsophagite érosive Protonix comprimés Retarder-libération sont indiqués pour l'entretien de guérison de l'œsophagite érosive et la réduction des taux de jour et de brûlures d'estomac nocturnes symptômes de rechute chez les patients atteints de la maladie de reflux gastro-œsophagien (RGO). Les études contrôlées ne sont pas étendues au-delà de 12 mois. Pathologique Conditions Hypersecretory Dont Zollinger-Ellison Protonix comprimés Retarder-libération sont indiqués pour le traitement à long terme des conditions d'hypersécrétion pathologique, y compris le syndrome de Zollinger-Ellison. CONTRE - Protonix comprimés Retarder-libération sont contre-indiqués chez les patients présentant une hypersensibilité connue à tout composant de la formulation. PRECAUTIONS réponse générale Symptomatique à la thérapie avec le pantoprazole ne fait pas obstacle à la présence d'une tumeur maligne gastrique. En raison de la nature chronique de l'oesophagite érosive, il peut y avoir un potentiel pour l'administration prolongée de pantoprazole. Dans des études sur les rongeurs à long terme, le pantoprazole est cancérigène et causé rares types de tumeurs gastro-intestinales. La pertinence de ces résultats pour le développement de tumeurs chez l'homme est inconnu. En règle générale, le traitement quotidien avec les médicaments antiacides sur une longue période de temps (par exemple, plus de 3 ans) peut conduire à une malabsorption de cyanocobalamine (vitamine B-12) causée par hypo - ou achlorhydrie. De rares cas de carence en cyanocobalamine se produisant avec un traitement acide suppression ont été rapportés dans la littérature. Cette possibilité doit être envisagée si les symptômes cliniques compatibles avec une carence en cyanocobalamine sont observées. Renseignements pour les Patients Les patients devraient être mis en garde que les comprimés PROTONIX Retarder-libération ne doivent pas être divisés, écrasés ou mâchés. Les comprimés doivent être avalés entiers, avec ou sans nourriture dans l'estomac. L'administration concomitante d'antiacides n'a aucune incidence sur l'absorption du pantoprazole. Interactions médicamenteuses Le pantoprazole est métabolisé par le système du cytochrome P450, principalement les CYP2C19 et CYP3A4 isoenzymes, et subit ensuite la phase II de conjugaison (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE. Interactions médicament-médicament). Sur la base des études évaluant les interactions possibles de pantoprazole avec d'autres médicaments, aucune adaptation posologique est nécessaire avec l'utilisation concomitante de ce qui suit: théophylline, cisapride, antipyrine, la caféine, la carbamazépine, le diazépam (et son métabolite actif, desmethyldiazepam), le diclofénac, le naproxène, le piroxicam, digoxine, l'éthanol, le glyburide, un contraceptif oral (lévonorgestrel / éthinylestradiol), le métoprolol, la nifédipine, la phénytoïne, la warfarine (voir ci-dessous), le midazolam, la clarithromycine, métronidazole ou amoxicilline. Des interactions cliniquement pertinentes de pantoprazole avec d'autres médicaments avec les mêmes voies métaboliques ne sont pas attendus. Par conséquent, lorsque l'administration concomitante avec le pantoprazole, l'ajustement de la dose de pantoprazole ou de tels médicaments peuvent ne pas être nécessaires. Il n'y avait pas d'interaction avec les antiacides administrés de façon concomitante. Il y a eu des rapports de pharmacovigilance d'INR augmenté et le temps de prothrombine chez les patients recevant des inhibiteurs de la pompe à protons, y compris le pantoprazole, et simultanément de la warfarine. L'augmentation de l'INR et du temps de prothrombine peuvent conduire à des saignements anormaux et même la mort. Les patients traités avec des inhibiteurs de la pompe à protons et warfarin concomitantly doivent être surveillés pour une augmentation de l'INR et du temps de prothrombine. En raison de l'inhibition durable profonde et longue de la sécrétion d'acide gastrique, le pantoprazole peut interférer avec l'absorption de médicaments où le pH gastrique est un déterminant important de leur biodisponibilité (par exemple, des sels kétoconazole, les esters d'ampicilline, et fer). Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, des rats Sprague-Dawley ont été traités par voie orale avec des doses de 0,5 à 200 mg / kg / jour, environ 0,1 à 40 fois l'exposition sur une base d'une 50 zone de surface du corps personne - KG dosé à 40 mg / jour. Dans le fundus gastrique, le traitement de 0,5 à 200 mg / kg / jour enterochromaffin-like (ECL) hyperplasie des cellules produites et les tumeurs des cellules neuroendocrines bénignes et malignes d'une manière liée à la dose. Dans l'estomac, le traitement à 50 et 200 mg / kg / jour (environ 10 et 40 fois la dose recommandée pour les humains sur la base de la surface corporelle) produite papillomes des cellules squameuses bénignes et les carcinomes spinocellulaires malignes. tumeurs gastro-intestinales rares associés au traitement incluaient un pantoprazole adénocarcinomes du duodénum à 50 mg / kg / jour, et des polypes bénins et adénocarcinomes du fundus à 200 mg / kg / jour. Dans le foie, le traitement à des augmentations liées à la dose produit 0,5 à 200 mg / kg / jour dans l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires. Dans la glande thyroïde, le traitement à 200 mg / kg / jour augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes des cellules folliculaires pour les rats mâles et femelles. occurrences sporadiques de adénomes hépatocellulaires et un carcinome hépatocellulaire ont été observés chez des rats Sprague-Dawley exposés à pantoprazole dans les études de 6 mois et 12 mois toxicité. Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, Fischer 344 rats ont été traités par voie orale avec des doses de 5 à 50 mg / kg / jour, environ 1 à 10 fois la dose humaine recommandée basée sur la région de surface du corps. Dans le fundus gastrique, le traitement de 5 à 50 mg / kg / jour entérochromaffines (ECL), une hyperplasie des cellules produites et les tumeurs des cellules neuroendocrines bénignes et malignes. La sélection de dose pour cette étude peut ne pas avoir été suffisante pour évaluer globalement le potentiel cancérigène de pantoprazole. Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, les souris B6C3F1 ont été traités par voie orale avec des doses de 5 à 150 mg / kg / jour, de 0,5 à 15 fois la dose humaine recommandée basée sur la région de surface du corps. Dans le foie, le traitement à 150 mg / kg / jour incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires a augmenté chez les souris femelles. Le traitement de 5 à 150 mg / kg / jour a également produit une hyperplasie des cellules ECL fundique. A 26 semaines p53 / - étude de cancérogénicité de la souris transgénique n'a pas été positive. Pantoprazole a été positive dans les tests d'aberration chromosomique des lymphocytes humains in vitro, dans l'un des deux tests du micronoyau de la souris pour les effets clastogènes, et dans le hamster chinois ovarien cellulaire / HGPRT test de mutation directe in vitro pour des effets mutagènes. On a observé des résultats équivoques dans l'essai de liaison in vivo de l'ADN de foie de rat covalente. Pantoprazole était négatif dans le in vitro Ames test de mutation, la synthèse in vitro de l'ADN non programmée dans (UDS) dosage avec des hépatocytes de rats, l'AS52 / GPT mammifère test de mutation du gène de la cellule-forward in vitro, la thymidine kinase test de mutation in vitro avec le lymphome de souris L5178Y cellules et in vivo osseuse de rat chromosomique de cellules de moelle aberration test in. Pantoprazole à des doses orales allant jusqu'à 500 mg / kg / jour chez les rats mâles (98 fois la dose humaine recommandée basée sur la région de surface de corps) et 450 mg / kg / jour chez les rats femelles (88 fois la dose humaine recommandée basée sur la région de surface du corps ) a été trouvé pour avoir aucun effet sur la fertilité et la reproduction. Grossesse Aucune étude des effets tératogènes Catégorie de grossesse B de tératologie ont été réalisées chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 450 mg / kg / jour (88 fois la dose humaine recommandée basée sur la région de surface du corps) et le lapin à des doses orales allant jusqu'à 40 mg / kg / jour (16 fois la dose humaine recommandée basée sur la région de surface du corps) et ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou de mal au foetus en raison de pantoprazole. Il y a, cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament devrait être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité. Allaitement Pantoprazole et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates. l'excrétion pantoprazole dans le lait humain a été détecté dans une étude d'une seule mère qui allaite après une dose orale unique de 40 mg. La pertinence clinique de cette observation est inconnue. De nombreux médicaments qui sont excrétés dans le lait maternel ont un potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons. Basé sur le potentiel tumorigène démontré du pantoprazole dans les études de cancérogénicité rongeur, une décision devrait être prise soit d'interrompre l'allaitement ou arrêter le médicament, en prenant en compte le bénéfice du médicament pour la mère. Enfants L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques ont pas été établies. Utilisation chez les femmes œsophagite érosive taux de guérison dans les 221 femmes traitées par PROTONIX Retarder-libération de comprimés dans les États-Unis d'essais cliniques étaient similaires à ceux trouvés chez les hommes. Dans les 122 femmes traitées à long terme avec Protonix 40 mg ou 20 mg, la guérison a été maintenue à un taux similaire à celui des hommes. Les taux d'événements indésirables d'incidence étaient également similaires pour les hommes et les femmes. Utilisation chez les personnes âgées Dans court terme les essais cliniques américains, les taux d'érosion de l'œsophagite de guérison dans les 107 patients âgés (âgés / 65 ans) traités avec PROTONIX étaient semblables à ceux trouvés chez les patients âgés de moins de 65 ans Les taux d'événements indésirables et de laboratoire incidence anomalies chez les patients âgés de 65 ans et plus étaient semblables à ceux qui sont associés avec les patients de moins de 65 ans. Tests de laboratoire ont été rapportés de tests faussement positifs dépistage d'urine pour le tétrahydrocannabinol (THC) chez les patients recevant la plupart des inhibiteurs de la pompe à protons, y compris le pantoprazole. Une méthode de confirmation doit être envisagé pour vérifier les résultats positifs. RÉACTIONS INDÉSIRABLES Dans le monde, plus de 11.100 patients ont été traités avec le pantoprazole dans les essais cliniques portant sur différents dosages et la durée du traitement. En général, le pantoprazole a été bien toléré dans les essais à la fois à court terme et à long terme. Dans deux essais cliniques contrôlés américains impliquant PROTONIX 10, 20, ou des doses de 40 mg pendant 8 semaines, il n'y avait pas d'effets liés à la dose sur l'incidence des événements indésirables. Les événements indésirables suivants, considérés par les investigateurs comme possiblement, probablement ou certainement liée à la drogue produite dans 1 ou plus dans les études individuelles des patients atteints de RGO sur la thérapie avec Protonix. Effets indésirables les plus fréquemment rapportés comme liés à la drogue dans les essais nationaux à court terme En outre, dans ces essais à court et domestiques à long terme et internationaux, les événements liés au traitement suivants, indépendamment de la causalité, survenus à un taux de / 1 dans le pantoprazole patients traités: anxiété, arthralgie, asthénie, maux de dos, la bronchite, douleur thoracique, constipation, augmentation de la toux, des étourdissements, dyspepsie, dyspnée, syndrome grippal, gastro-entérite, troubles gastro-intestinaux, l'hyperlipémie, l'hypertonie, l'infection, les tests de la fonction hépatique anormale, la migraine, des nausées, des douleurs au cou, douleur, pharyngite, trouble rectal, rhinite, SGPT, sinusite, infection des voies respiratoires supérieures, la fréquence urinaire, infection des voies urinaires, et des vomissements. des effets indésirables liés au traitement supplémentaires qui se produisent dans 1 des patients atteints de pantoprazole traité de ces essais sont listés ci-dessous par système de corps. Dans la plupart des cas, la relation à pantoprazole était claire. CORPS ENTIER: abcès, réaction allergique, des frissons, des kystes, œdème du visage, fièvre, œdème généralisé, un coup de chaleur, hernie, test de laboratoire anormale, malaise, candidose, néoplasme, réaction non spécifiée drogue, réaction de photosensibilité. SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE: électrocardiogramme anormal, l'angine de poitrine, arythmie, fibrillation auriculaire / flutter, troubles cardiovasculaires, substernal douleur à la poitrine, l'insuffisance cardiaque congestive, une hémorragie, l'hypertension, hypotension, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, palpitation, trouble vasculaire rétinienne, syncope, tachycardie, thrombophlébite , la thrombose, la vasodilatation. Système digestif: anorexie, stomatite aphteuse, cardiospasme, colite, sécheresse de la bouche, duodénite, dysphagie, entérites, hémorragie de l'œsophage, l'oesophagite, le carcinome gastro-intestinal, hémorragie gastro-intestinale, candidose gastro-intestinale, gingivite, glossite, halitose, hématémèse, augmentation de l'appétit, méléna, ulcération buccale , candidose buccale, abcès parodontal, la parodontite, hémorragie rectale, l'ulcère de l'estomac, stomatite, selles anormales, décoloration de la langue, la colite ulcéreuse. Système endocrinien: diabète sucré, glycosurie, goitre. Hépatobiliaires SYSTEM: douleur biliaire, hyperbilirubinémie, cholécystite, lithiase biliaire, ictère cholestatique, hépatite, augmentation de la phosphatase alcaline, la gamma-glutamyl transférase a augmenté, SGOT a augmenté. Système sanguin et lymphatique: anémie, ecchymose, éosinophilie, anémie hypochrome, anémie ferriprive, leucocytose, leucopénie, thrombocytopénie. Métabolisme et nutrition: déshydratation, oedème, la goutte, l'oedème périphérique, la soif, le gain de poids, perte de poids. Appareil locomoteur: arthrite, arthrose, maladie osseuse, douleur osseuse, bursite, troubles articulaires, crampes dans les jambes, la rigidité du cou, myalgie, ténosynovite. SYSTEME NERVEUX: rêves anormaux, confusion, convulsions, dépression, sécheresse de la bouche, dysarthrie, labilité émotionnelle, hallucinations, hyperkinésie, hypoesthésie, diminution de la libido, nervosité, névralgie, névrite, neuropathie, paresthésie, diminution des réflexes, troubles du sommeil, somnolence, troubles de la pensée, tremblements, vertiges. SYSTÈME RESPIRATOIRE: asthme, épistaxis, hoquet, laryngite, trouble pulmonaire, pneumonie, altération de la voix. Peau et Appendices: acné, alopécie, dermatite de contact, la peau sèche, l'eczéma, la dermatite fongique, l'hémorragie, l'herpès simplex, l'herpès zoster, dermatite lichénoïde, maculo-papuleuse éruption cutanée, prurit, troubles de la peau, l'ulcère de la peau, la transpiration, l'urticaire. SENSES SPÉCIALES: vision anormale, amblyopie, cataracte spécifiée, la surdité, diplopie, douleur de l'oreille, extraocular paralysie, le glaucome, l'otite externe, altération du goût, acouphène. Système urogénital: albuminurie, balanite, douleur mammaire, la cystite, la dysménorrhée, dysurie, épididymite, hématurie, impuissance, calculs rénaux, douleur rénale, nycturie, troubles de la prostate, pyélonéphrite, œdème du scrotum, douleur urétrale, urétrite, troubles des voies urinaires, miction dépréciés, vaginite. Dans un open-label US essai clinique mené chez 35 patients avec des conditions d'hypersécrétion pathologique traités avec PROTONIX jusqu'à 27 mois, les événements indésirables rapportés étaient compatibles avec le profil du médicament dans d'autres populations de sécurité. Post-marketing Rapports Il y a eu des rapports spontanés d'événements indésirables avec l'utilisation postcommerTadalistaation des pantoprazole. Ces rapports sont les suivants: CORPS ENTIER: anaphylaxie (y compris un choc anaphylactique), angioedème (Quinckes œdème). SYSTÈME DIGESTIF: augmentation de la salivation, des nausées, pancréatite. Système sanguin et lymphatique: pancytopénie. Hépatobiliaires SYSTÈME: lésions hépatocellulaires conduisant à un ictère et une insuffisance hépatique. Appareil locomoteur: CPK élevé (créatine phosphokinase), rhabdomyolyse. SYSTEME NERVEUX: confusion, hypokinésie, trouble de la parole, des vertiges. Peau et Appendices: réactions cutanées sévères, y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (TEN, certains mortels). SENSES SPÉCIALES: neuropathie optique ischémique antérieure, vision trouble, acouphènes. Système urogénital: néphrite interstitielle. Valeurs de laboratoire Dans deux essais contrôlés, à court terme américains chez les patients avec œsophagite érosive associés au RGO, 0,4 des patients sur PROTONIX 40 mg expérimentés élévations SGPT de plus de trois fois la limite supérieure de la normale à la visite finale de traitement. Dans deux essais contrôlés, à long terme des États-Unis chez les patients atteints d'œsophagite érosive associés au RGO, aucun des 178 patients (0) sur PROTONIX 40 mg et deux de 181 patients (1.1) sur PROTONIX 20 mg ont connu des élévations de transaminases significatives à 12 mois (ou plus tôt si un patient arrêté prématurément). Des augmentations significatives de SGOT ou SGPT ont été définis comme des valeurs au moins trois fois la limite supérieure de la normale qui étaient non sporadique et n'a eu aucune autre explication claire. Les changements suivants dans les paramètres de laboratoire ont été rapportés comme événements indésirables: augmentation de la créatinine, l'hypercholestérolémie et l'hyperuricémie. SURDOSAGE Expérience chez les patients prenant des doses très élevées de pantoprazole est limité. Il y a eu des rapports spontanés de surdosage avec le pantoprazole, y compris un suicide dans lequel pantoprazole 560 mg et des quantités indéterminées de chloroquine et la zopiclone ont également été ingérés. La dose de départ recommandée pour un adulte est de 40 mg deux fois par jour. Les régimes posologiques doivent être ajustés aux besoins individuels des patients et devraient continuer aussi longtemps que cliniquement indiqué. Des doses allant jusqu'à 240 mg par jour ont été administrées. Certains patients ont été traités en continu avec PROTONIX pendant plus de 2 ans. Aucun ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, insuffisance hépatique, ou chez les patients âgés. Les doses supérieures à 40 mg / jour n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants hépatiques. Aucun ajustement posologique est nécessaire chez les patients sous hémodialyse. Si les patients sont incapables d'avaler un comprimé de 40 mg, deux 20 mg comprimés peuvent être prises. L'administration concomitante d'antiacides n'a aucune incidence sur l'absorption de PROTONIX. COMMENT PROTONIX FOURNI (pantoprazole sodique) Delayed-Release sont fournis comme biconvex ovales comprimés à libération retardée de 40 mg jaunes imprimés avec PROTONIX (encre brune) sur un côté. Ils sont disponibles comme suit: NDC 0008-0841-10 bouteilles de 100 NDC 0008-0841-81 bouteilles de 90 NDC 0008-0841-91 bouteilles de 1000 NDC 0008-0841-99 carton de 10 Redipak plaquettes alvéolées de 10 comprimés chaque PROTONIX est fourni comme 20 mg jaune biconvex ovales comprimés à libération retardée imprimés avec P20 (encre brune) sur un côté. Ils sont disponibles comme suit: NDC 0008-0843-81 bouteilles de 90 Magasin PROTONIX F). Voir USP pièce à température contrôlée.