Epivir - Hbv 1

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Epivir-HBV AVERTISSEMENT: RISQUE DE ACIDOSE LACTIQUE, exacerbations de l'hépatite B à l'arrêt du Epivir-HBV. ET RISQUE DE VIH-1 RESISTANCE IF Epivir-HBV EST UTILISÉ CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS UNRECOGNIZED OU NON TRAITÉ VIH-1. Acidose lactique et hépatomégalie grave. L'acidose lactique et d'hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalés avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques seuls ou en association, y compris Epivir-HBV. Suspendre le traitement si les résultats cliniques ou de laboratoire suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée se voir Mises en garde et Précautions (5.1). Exacerbations de l'hépatite B après l'arrêt du Epivir-HBV. Des exacerbations aiguës graves de l'hépatite B ont été signalées chez les patients qui ont abandonné le traitement anti-hépatite B (y compris Epivir-HBV). La fonction hépatique doit être étroitement surveillée avec un suivi clinique et en laboratoire pendant au moins plusieurs mois chez les patients qui arrêtent la thérapie anti-hépatite B. Le cas échéant, l'initiation d'un traitement anti hépatite B peut être justifiée voir des Avertissements et des Précautions (5.2). Risque de VIH-1 Résistance si Epivir-HBV est utilisé chez les patients atteints Unrecognized ou non traitée au VIH-1 Infection. Epivir-HBV est pas approuvé pour le traitement de l'infection VIH-1 parce que le dosage de lamivudine dans Epivir-HBV est subtherapeutic et monothérapie est inapproprié pour le traitement de l'infection VIH-1. VIH-1 résistance peut émerger chez les patients B infectés par l'hépatite chronique non décelée ou non traitée infection VIH-1. Conseil et dépistage devraient être offerts à tous les patients avant de commencer le traitement avec EPIVIR HBV et périodiquement pendant le traitement voir Mises en garde et Précautions (5.3). Indications et utilisation pour Epivir-HBV Epivir-HBV est indiqué pour le traitement du virus de l'hépatite B chronique (VHB) associée à des signes de l'hépatite B réplication virale et l'inflammation hépatique active voir des Études Cliniques (14.1, 14.2). Les points suivants doivent être pris en considération lors de l'initiation du traitement par Epivir-HBV: Epivir-HBV n'a pas été évaluée chez les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans avec une infection chronique par le VHB. Epivir-HBV Dosage et administration VIH Counseling et dépistage du VIH conseil et de dépistage devraient être offerts à tous les patients avant de commencer le traitement par Epivir-HBV et périodiquement pendant le traitement en raison du risque d'émergence de résistants à VIH-1 et la limitation des options de traitement si Epivir - HBV est prescrit pour traiter l'infection par l'hépatite B chronique chez un patient qui a méconnu le VIH-1 infection ou acquiert le VIH-1 infection pendant le traitement voir des Avertissements et des Précautions (5.3). Posologie chez les patients adultes La dose orale recommandée de EPIVIRHBV est de 100 mg une fois par jour. Posologie chez les patients pédiatriques La dose orale recommandée de EPIVIRHBV pour les patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans est de 3 mg par kg une fois par jour jusqu'à une dose quotidienne maximale de 100 mg. La formulation de solution orale doit être prescrit pour les patients nécessitant une dose inférieure à 100 mg ou si incapables d'avaler des comprimés. Ajustement posologique chez les patients adultes recommandations posologiques Insuffisance rénale pour les patients adultes ayant une fonction rénale réduite sont fournies dans le tableau 1 voir la Pharmacologie Clinique (12.3). Tableau 1. Dosage de Epivir-HBV chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale Clairance de la créatinine (ml / min) Après correction de la dose d'insuffisance rénale, aucune modification posologique supplémentaire de Epivir-HBV est nécessaire après la routine (4 heures) hémodialyse ou péritonéale dialyse voir la Pharmacologie clinique (12.3). Les données sont insuffisantes pour recommander une dose spécifique de Epivir-HBV chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale. Instructions d'administration importants Epivir-HBV ne doit pas être utilisé avec d'autres médicaments qui contiennent de la lamivudine ou de médicaments contenant de l'emtricitabine voir Mises en garde et Précautions (5.4). Les patients Évaluation au cours du traitement Les patients doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hépatite chronique B. Pendant le traitement, des combinaisons de ces événements tels que le retour de l'ALT élévation persistante, l'augmentation des niveaux d'ADN du VHB au fil du temps après une première baisse en dessous de la limite d'essai, la progression des symptômes ou des signes cliniques d'une maladie hépatique et / ou la détérioration des résultats nécro-inflammatoires hépatiques peuvent être considérés comme potentiellement reflétant une perte de réponse thérapeutique. Ces observations doivent être prises en considération lors de la détermination de l'opportunité de la poursuite du traitement avec Epivir-HBV. La durée optimale du traitement, la durabilité des séroconversions AgHBe survenant pendant le traitement, et la relation entre les résultats de réponse au traitement et à long terme tels que le carcinome hépatocellulaire ou cirrhose décompensée ne sont pas connus. Formes posologiques et forces aromatisées liquide, contenant 5 mg de lamivudine par 1 mL. Contre-indications Epivir-HBV est contre-indiqué chez les patients qui ont subi une réaction d'hypersensibilité précédente (par exemple anaphylaxie) à la lamivudine ou à l'un des composants des comprimés ou solution buvable. Mises en garde et précautions d'acidose lactique et hépatomégalie grave avec stéatose acidose lactique et d'hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalés avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques seuls ou en association, y compris Epivir-HBV et d'autres antirétroviraux. La majorité de ces cas sont survenus chez des femmes. L'obésité et l'exposition prolongée aux nucléosides peuvent être des facteurs de risque. La plupart de ces rapports ont décrit les patients recevant des analogues nucléosidiques pour le traitement de l'infection par le VIH, mais il y a eu des rapports d'acidose lactique chez les patients recevant de la lamivudine pour l'hépatite B. particulière prudence devrait être exercée lors de l'administration Epivir-HBV à tout patient présentant des facteurs de risque connus pour maladie du foie cependant, des cas ont également été rapportés chez des patients sans facteurs de risque connus. Le traitement par Epivir-HBV doit être interrompu chez tout patient qui présente des signes cliniques ou de laboratoire suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée (qui peut inclure une hépatomégalie et une stéatose même en l'absence d'augmentation marquée des transaminases). Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement Les données cliniques et de laboratoire d'exacerbations de l'hépatite ont eu lieu après l'arrêt du Epivir-HBV (ceux-ci ont été principalement détecté par une élévation des ALAT sériques, en plus de la réapparition de l'ADN du VHB couramment observée après l'arrêt du traitement voir Tableau 4 pour plus d'informations sur la fréquence des élévations d'ALAT après traitement) voir Effets indésirables (6.1). Bien que la plupart des événements semblent avoir été auto-limitée, les décès ont été signalés dans certains cas. La relation causale de l'hépatite exacerbation après l'arrêt du Epivir-HBV n'a pas été clairement établie. Les patients doivent être étroitement surveillés à la fois avec un suivi clinique et en laboratoire pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement avec Epivir-HBV. Il n'y a pas suffisamment de preuves pour déterminer si la reprise du Epivir-HBV modifie le cours des exacerbations post-traitement de l'hépatite. Risque de VIH-1 Résistance si Epivir-HBV est utilisé chez les patients atteints Unrecognized ou non traitée au VIH-1 infection comprimés Epivir-HBV et la solution buvable contient une dose de lamivudine inférieure à la dose de lamivudine dans les médicaments suivants utilisés pour traiter le VIH-1 infection: (abacavir, lamivudine et zidovudine) comprimés La formulation et la posologie de la lamivudine dans Epivir-HBV ne sont pas approuvés pour les patients co-infectés par le VHB et le VIH. Si une décision est prise pour administrer lamivudine à ces patients, la dose plus élevée indiquée pour le traitement du VIH doit être utilisé dans le cadre d'un régime de combinaison appropriée, et les informations de prescription pour EPIVIR, COMBIVIR, EPZICOM, ou TRIZIVIR ainsi que pour Epivir-HBV devraient être consultés. le conseil et le dépistage du VIH devraient être offerts à tous les patients avant de commencer Epivir-HBV et périodiquement pendant le traitement en raison du risque d'émergence rapide du VIH résistant et la limitation des options de traitement si Epivir-HBV est prescrit pour traiter l'hépatite B chronique chez un patient qui a non reconnue ou non traitée infection VIH-1 ou acquiert le VIH-1 infection au cours du traitement. Coadministration avec d'autres médicaments contenant de la lamivudine ou emtricitabine Ne coAdminister Epivir-HBV avec d'autres produits contenant de la lamivudine, y compris EPIVIR (lamivudine), COMBIVIR (lamivudine / zidovudine), EPZICOM (abacavir / lamivudine) ou Trizivir (abacavir / lamivudine / zidovudine). Ne pas coadminister Epivir-HBV avec des produits contenant de l'emtricitabine-y compris ATRIPLA (emtricitabine / ténofovir disoproxil fumarate). Émergence d'une résistance associée au VHB Substitutions Dans les essais cliniques contrôlés, HBV YMDD-mutant a été détecté chez des sujets atteints sur Epivir-HBV ré-apparition de l'ADN du VHB après une baisse initiale inférieure à la limite de dosage solution d'hybridation voir Microbiologie (12.4). Les sujets traités par Epivir-HBV (adultes et enfants) avec HBV YMDD-mutant à 52 semaines ont montré des réponses de traitement réduites en comparaison avec des sujets traités avec Epivir-HBV sans preuve de substitutions YMDD, y compris les suivants: baisse des taux de séroconversion HBe et la perte HBeAg (ne dépassant pas reçu le placebo) retour, plus fréquente de l'ADN du VHB positif, et une élévation des ALAT plus fréquentes. Dans les essais contrôlés, lorsque les sujets développés YMDD-mutant HBV, ils ont eu une augmentation de l'ADN du VHB et ALT de leurs propres niveaux sur le traitement précédent. Progression de l'hépatite B, y compris la mort, a été rapportée chez certains sujets avec HBV YMDD-mutant, y compris les sujets de la création de la greffe de foie et d'autres essais cliniques. Dans la pratique clinique, la surveillance des niveaux d'ALT et d'ADN du VHB pendant le traitement par Epivir-HBV peut aider dans les décisions de traitement si émergence de mutants viraux est suspectée. Effets indésirables Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage: Risque d'apparition de l'infection par le VHB résistant à voir Mises en garde et Précautions (5.4). Expérience d'Essais cliniques Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peut pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique. Les réactions indésirables dans les essais cliniques des adultes atteints de l'hépatite chronique B Virus Infection: Les effets indésirables cliniques (indépendamment des enquêteurs évaluation de la causalité) rapportées dans supérieure ou égale à 10 des sujets ayant reçu Epivir-HBV et rapportées à une fréquence supérieure au placebo sont énumérés dans le tableau 2. Tableau 2. Effets indésirables cliniques a été rapportée chez 10 des sujets ayant reçu Epivir-HBV pour 52 à 68 semaines et à une fréquence supérieure à celle Placebo (essais 1-3) a Y compris les événements indésirables, indépendamment de la gravité et de l'évaluation de la causalité. Les anomalies de laboratoire spécifiées rapportées chez des patients qui ont reçu Epivir-HBV et rapportées à un taux supérieur que chez les sujets ayant reçu le placebo sont énumérés dans le tableau 3. Tableau 3. Fréquences des anomalies biologiques spécifiées rapportés pendant le traitement à une fréquence plus élevée chez les sujets traités avec Epivir - HBV qu'avec le placebo (essais 13) un test (niveau anormal) des sujets atteints d'anormalité / sujets Avec Observations Serum lipase 2,5 x ULN b CPK 7 x plaquettes de base 50 000 / mm 3 a inclus des sujets traités pendant 52 à 68 semaines. b Inclut observations pendant et après le traitement dans les 2 essais contrôlés par placebo qui ont recueilli ces informations. limite supérieure de la normale LSN. Chez les sujets suivis pendant jusqu'à 16 semaines après l'arrêt du traitement, une élévation des ALAT après traitement ont été observés plus fréquemment chez les sujets qui avaient reçu Epivir-HBV que chez les sujets qui avaient reçu le placebo. Une comparaison des élévations d'ALAT entre les semaines 52 et 68 chez les sujets qui ont abandonné Epivir-HBV à la semaine 52 et sujets dans les mêmes épreuves qui ont reçu un placebo pendant toute la durée de traitement est indiqué dans le Tableau 4. Tableau 4. post-traitement ALT Elévations Avec No-Active - Traitement suivi (Trails 1 et 3) des sujets atteints d'ALAT / sujets Avec Observations a ALT 2 x valeur de base ALT 3 x la valeur initiale c ALT 500 IU / L ALT 2 x valeur de base a Chaque sujet peut être représenté dans un ou plusieurs Catégorie. b Pendant la phase de traitement. c Comparable à une toxicité de grade 3, conformément aux critères de l'OMS modifiés. limite supérieure de la normale LSN. Les réactions indésirables dans les essais cliniques de sujets pédiatriques atteints d'hépatite chronique B Virus Infection: effets indésirables les plus fréquemment observés dans les essais pédiatriques étaient similaires à celles des essais chez l'adulte. Des élévations des transaminases post-traitement ont été observés chez certains sujets suivis après l'arrêt du Epivir-HBV. Expérience post-commerTadalistaation En plus des effets indésirables rapportés lors des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés après la commerTadalistaation utilisation de Epivir-HBV. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de taille inconnue, il est toujours possible d'estimer de manière fiable la fréquence ou établir une relation causale à l'exposition au médicament. Ces réactions ont été choisies pour l'inclusion en raison d'une combinaison de leur gravité, la fréquence des rapports, ou la connexion causale potentielle à la lamivudine. Affections hématologiques et du système Lympatic Disorders. Thrombocytopénie. Système endocrinien et métabolique. Hyperglycémie. Sang et lymphatique. L'anémie (y compris aplasie pure des globules rouges et des anémies sévères progressant sur la thérapie), lymphadénopathie, splénomégalie. Hépatique et pancréatique. Acidose lactique et stéatose, l'exacerbation post-traitement de l'hépatite voir Boxed Warning. une pancréatite. Hypersensibilité. Anaphylaxie, urticaire. Locomoteur. Crampes, rhabdomyolyse. Nerveux. Paresthésie, neuropathie périphérique. Respiratoire. respiratoires anormaux sons / respiration sifflante. Peau. Alopécie, prurit, éruption cutanée. Interactions médicamenteuses Lamivudine est principalement éliminé dans l'urine par la sécrétion cationique organique actif. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments administrés simultanément doit être envisagée, en particulier lorsque leur principale voie d'élimination est la sécrétion rénale active via le système de transport cationique organique (par exemple le triméthoprime). Pas de données disponibles concernant les interactions avec d'autres médicaments qui ont des mécanismes rénaux de dédouanement similaires à celle de la lamivudine. UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES Grossesse Catégorie de grossesse C. Il n'y a pas d'essais adéquates et bien contrôlées de Epivir-HBV chez les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, Epivir-HBV devrait être utilisé pendant la grossesse que si les avantages potentiels l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. Antiretroviral Pregnancy Registry: Pour contrôler des résultats maternels et foetaux de femmes enceintes exposées à la lamivudine, un registre de grossesse a été établi. Les prestataires de soins sont encouragés à enregistrer des patients en appelant 1-800-258-4263. Données animales. Des études sur la reproduction animale chez les rats et les lapins ont révélé aucun signe de tératogénicité. Les études de reproduction ont été effectuées chez le rat et le lapin à des doses administrées par voie orale jusqu'à 4000 mg / kg / jour et 1000 mg / kg / jour, respectivement, produisant des niveaux de plasma jusqu'à environ 60 fois que la dose de HBV adulte. Preuve de embryolethality précoce a été observée chez le lapin à des niveaux d'exposition similaires à ceux observés chez les humains, mais il n'y avait aucune indication de cet effet chez le rat à des niveaux d'exposition jusqu'à 60 fois ceux dans les humains. Des études chez le rat et le lapin ont montré enceintes lamivudine est transféré au foetus par le placenta. Allaitement Lamivudine est excrété dans le lait humain. Des échantillons de lait maternel obtenus à partir de 20 mères recevant de la lamivudine en monothérapie (300 mg deux fois par jour, 6 fois la dose recommandée pour hépatite B) ou la thérapie de combinaison (150 mg de lamivudine deux fois par jour 3 fois la dose recommandée pour l'infection de l'hépatite B et 300 mg de zidovudine deux fois par jour) avaient des concentrations mesurables de lamivudine. En raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons, une décision devrait être prise pour arrêter Epivir-HBV en tenant compte de l'importance de poursuivre le traitement de l'hépatite B à la mère et les avantages connus de l'allaitement maternel. Utilisation de pédiatrie Epivir-HBV est indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans voir Indications et utilisation (1), la Pharmacologie Clinique (12.3), les études cliniques (14.2). L'innocuité et l'efficacité du Epivir-HBV chez les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans n'a pas été établie. Utilisation gériatrique Les essais cliniques de Epivir-HBV ne comportaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si elles répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, la sélection de dose pour un patient âgé devrait être prudente, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction cardiaque et de maladies concomitantes ou une autre thérapie médicamenteuse hépatique, rénale ou. En particulier, parce que la lamivudine est essentiellement excrété par les reins et les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale réduite, la fonction rénale doit être surveillée et des ajustements de dosage doit être faite en conséquence voir le Dosage et l'administration (2.4), la Pharmacologie Clinique (12.4). Patients atteints d'insuffisance rénale Réduction de la fonction de la dose d'Epivir-HBV est recommandé pour les patients présentant une insuffisance rénale voir Posologie et administration (2.4), la Pharmacologie Clinique (12.3). Patients avec insuffisance hépatique Aucun ajustement de la dose pour la lamivudine est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Surdosage Il n'y a pas d'antidote connu pour Epivir-HBV. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé, et un traitement standard utilisé, selon les besoins. Parce qu'une quantité négligeable de lamivudine a été éliminé par l'intermédiaire (4 heures) l'hémodialyse, la dialyse péritonéale continue ambulatoire, et la dialyse péritonéale automatisée, on ne sait pas si l'hémodialyse continue fournirait un bénéfice clinique dans un cas de surdosage de lamivudine. Epivir-HBV Description de Epivir-HBV est un analogue nucléosidique synthétique avec une activité contre le VHB. Le nom chimique de la lamivudine est le (2R, cis) -4-amino-1- (2-hydroxyméthyl-1,3-oxathiolane-5-yl) - (1H) - pyrimidin-2-one. Lamivudine est l'énantiomère (-) d'un analogue didéoxy de la cytidine. Lamivudine a également été désigné comme (-) 2-thiacytidine. Il a une formule moléculaire: C 8 H 11 N 3 O 3 S et un poids moléculaire de 229,3. Il a la formule développée suivante: Lamivudine est une poudre blanche à l'état solide ayant une solubilité d'environ 70 mg par ml dans de l'eau à 20 ° C cristallin blanc cassé. Les comprimés Epivir-HBV sont pour une administration par voie orale. Chaque comprimé contient 100 mg de lamivudine et les ingrédients inactifs hypromellose, le macrogol 400, le stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline, le polysorbate 80, l'oxyde de fer rouge, l'amidon glycolate de sodium, le dioxyde de titane et oxyde de fer jaune. solution orale Epivir-HBV est pour l'administration orale. Un millilitre (1 ml) de solution orale Epivir-HBV contient 5 mg de lamivudine (5 mg par ml) dans une solution aqueuse et les ingrédients inactifs fraise et banane artificiels saveurs, acide citrique (anhydre), le méthylparabène, le propylène glycol, propylparaben, citrate de sodium (dihydraté) et du saccharose (200 mg). Epivir-HBV - Pharmacologie clinique Mécanisme d'action Lamivudine est un agent antiviral voir Microbiologie (12.4). Pharmacokinetics Pharmacokinetics dans les Adultes: Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été étudiées en tant que doses orales uniques et multiples allant de 5 mg à 600 mg par jour, administrée à des patients infectés par le VHB. Absorption et biodisponibilité: Après administration de doses orales uniques de 100 mg, la concentration de lamivudine sérique maximale (C max) chez les patients infectés par le VHB (état stable) et les sujets sains (dose unique) était de 1,28 heure par mL, respectivement. La biodisponibilité relative de la solution de la tablette et orale ont été démontrées chez des sujets sains. Bien que la solution a montré une concentration légèrement plus élevée de sérum de pic (Cmax), il n'y avait pas de différence significative de l'exposition systémique (AUC) entre la solution orale et la tablette. Par conséquent, la solution orale et la tablette peuvent être utilisés de manière interchangeable. Après administration orale de lamivudine une fois par jour pour les adultes infectés par le VHB, l'ASC et la Cmax ont augmenté proportionnellement à la dose dans l'intervalle de 5 mg à 600 mg une fois par jour. La biodisponibilité absolue chez 12 sujets adultes était de 86 13 pour le 10 mg par ml solution buvable. Effets des aliments sur l'absorption orale: Le comprimé de 100 mg a été administré par voie orale à 24 sujets sains à 2 reprises, une fois dans l'état à jeun et une fois avec de la nourriture (repas standard: 967 kcal 67 grammes de matières grasses, de protéines 33 grammes, 58 grammes de glucides) . Il n'y avait pas de différence significative de l'exposition systémique (AUC) dans les états nourris et à jeun. Distribution: Le volume apparent de distribution après administration intraveineuse de lamivudine à 20 sujets VIH-1 asymptomatiques infectés était de 1,3 à 0,4 L par kg, ce qui suggère que la lamivudine distribue dans les espaces extravasculaires. Le volume de distribution est indépendante de la dose et n'a pas de corrélation avec le poids corporel. La liaison de la lamivudine aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 36 et indépendant de la dose. Les études in vitro ont montré que plus la plage de concentration de 0,1 à 100 microgrammes par ml, la quantité de lamivudine associée aux globules rouges variait 53-57 et était indépendante de la concentration. Métabolisme: Le métabolisme de la lamivudine est une voie d'élimination mineure. Chez l'homme, le seul métabolite connu de la lamivudine est le métabolite trans-sulfoxyde. Dans 9 sujets sains recevant 300 mg de lamivudine que des doses orales uniques, un total de 4,2 (intervalle de 1,5 à 7,5) de la dose a été excrétée sous forme de métabolite trans-sulfoxyde dans l'urine, dont la majorité a été excrétée dans les 12 premières heures . Les concentrations sériques du métabolite trans-sulfoxyde n'a pas été déterminée. Elimination: La majorité des lamivudine est éliminée sous forme inchangée dans les urines par sécrétion organique cationique active. Dans 9 sujets sains ayant reçu une dose orale unique de 300 mg de lamivudine, la clairance rénale était 199,7 SD) de la clairance totale de la lamivudine. Dans la plupart des essais à dose unique chez les sujets VIH-1-infectés, les sujets infectés par le VHB, ou des sujets sains avec l'échantillonnage de sérum pendant 24 heures après l'administration, la demi-vie d'élimination moyenne observée (t SD). La clairance orale et la demi-vie d'élimination étaient indépendants de la dose et du poids corporel sur une plage de dosage oral de 0,25 à 10 mg par kg. Populations particulières: Adultes atteints d'insuffisance rénale: Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été déterminées chez des sujets sains et chez des sujets atteints d'insuffisance rénale, avec et sans hémodialyse (tableau 5). Tableau 5. Paramètres pharmacocinétiques (SD moyenne) Dose-Normalized à un simple 100 mg Dose orale de lamivudine chez des sujets atteints des degrés divers de fonction rénale exposition (AUC), C max. et la demi-vie a augmenté avec la diminution de la fonction rénale (exprimée par la clairance de la créatinine). clairance orale totale apparente (Cl / F) de la lamivudine diminuait à mesure que la clairance de la créatinine diminue. Tmax n'a pas été significativement affectée par la fonction rénale. Sur la base de ces observations, il est recommandé que la dose de lamivudine être modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale voir Posologie et administration (2.4). Hémodialyse augmente la clairance de la lamivudine d'une moyenne de 64 à 88 ml par minute cependant, la durée de l'hémodialyse (4 heures) était insuffisante pour modifier de façon significative l'exposition lamivudine moyenne après une administration à dose unique. La dialyse péritonéale continue ambulatoire et la dialyse péritonéale automatisée ont des effets négligeables sur la clairance de la lamivudine. Par conséquent, il est recommandé, après correction de la dose pour la clairance de la créatinine, qu'aucune modification de dose supplémentaire soit faite après l'hémodialyse ou dialyse péritonéale. On ne sait pas si la lamivudine peut être éliminé par continue (24 heures) à une hémodialyse. Patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale: L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la lamivudine chez les patients pédiatriques atteints d'hépatite B chronique ne sont pas connus. Adultes atteints d'insuffisance hépatique: Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine chez les adultes atteints d'insuffisance hépatique sont présentés dans le tableau 6. Les sujets ont été stratifiés selon la gravité de l'insuffisance hépatique. Tableau 6. Paramètres pharmacocinétiques (SD moyenne) dose normalisée à un seul 100 mg dose de lamivudine chez des sujets atteints Normal ou insuffisance hépatique Fonction d'une insuffisance hépatique évaluée par test respiratoire aminopyrine. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés par la diminution d'une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucun ajustement de la dose pour la lamivudine est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Sécurité et efficacité de Epivir-HBV n'a pas été établie en présence d'une maladie hépatique décompensée voir Indications et un Usage (1). Adultes Post-hépatique Transplant: Quatorze sujets infectés par le VHB ont reçu une greffe du foie après un traitement à la lamivudine et des évaluations pharmacocinétiques terminées à l'inscription, 2 semaines après 100 mg, une fois par jour (pré-transplantation), et 3 mois après la transplantation, il y avait pas de différences significatives des paramètres pharmacocinétiques. L'exposition globale de la lamivudine est principalement affectée par l'insuffisance rénale, par conséquent, les patients transplantés ayant une insuffisance rénale avaient une exposition généralement plus élevés que les patients ayant une fonction rénale normale. Sécurité et efficacité de Epivir-HBV ont pas été établies dans cette population voir Indications et un Usage (1). Sujets pédiatriques: La pharmacocinétique de la lamivudine ont été évalués dans un essai dans 53 sujets pédiatriques atteints d'hépatite chronique B. dose allant de 28 jours sujets âgés de 2 à 12 ans ont été randomisés pour recevoir lamivudine 0,35 mg par kg deux fois par jour, 3 mg par kg une fois par jour, 1,5 mg par kg deux fois par jour, soit 4 mg par kg deux fois par jour. Les sujets âgés de 13 à 17 ans ont reçu lamivudine 100 mg une fois par jour. Lamivudine T max est de 0,5 à 1 heure. En général, les deux C max et l'exposition (AUC) ont montré dose de proportionnalité dans la gamme de dosage étudié. clairance orale Poids corrigée était le plus élevé à 2 ans et est passée de 2 à 12 ans, où les valeurs étaient alors similaires à ceux observés chez les adultes. Une dose de 3 mg par kg une fois par jour a produit une lamivudine AUC à l'état stable (moyenne 5953 ng 1562 SD) similaire à celle associée à une dose de 100 mg par jour chez les adultes. Sexe: Il n'y a pas de différences significatives entre les sexes dans la pharmacocinétique de la lamivudine. Race: Il n'y a pas de différences raciales significatives de la pharmacocinétique de la lamivudine. Interactions médicamenteuses: Interferon Alfa: Des doses multiples de lamivudine et une seule dose d'interféron étaient coadministered à 19 sujets sains de sexe masculin dans une étude de pharmacocinétique. Les résultats ont indiqué une réduction de 10 à lamivudine AUC, mais aucun changement dans les paramètres pharmacocinétiques de l'interféron lorsque les 2 médicaments ont été administrés en association. Tous les autres paramètres pharmacocinétiques (C max. T max. Et t) sont demeurées inchangées. Il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique significative entre lamivudine et l'interféron alfa dans ce procès. Ribavirine: Les données in vitro indiquent ribavirine réduit la phosphorylation de la lamivudine, stavudine et zidovudine. Cependant, aucune pharmacocinétiques (par exemple, les concentrations plasmatiques ou intracellulaire triphosphorylés concentrations du métabolite actif du) ou pharmacodynamique (par exemple perte de suppression virologique / VHC VIH-1) l'interaction a été observée lors de la ribavirine et la lamivudine (n 18), stavudine (n 10), ou zidovudine ( n 6) étaient coadministered dans le cadre d'un régime multi-médicament pour HIV1 / VHC sujets co-infectés. Triméthoprime / sulfaméthoxazole: Lamivudine et triméthoprime / sulfaméthoxazole (TMP / SMX) ont été coadministered à 14 sujets VIH-positifs dans un seul centre, open-label, randomized, essai croisé. Chaque sujet a reçu un traitement avec une dose unique de 300 mg de lamivudine et de TMP 160 mg / SMX 800 mg une fois par jour pendant 5 jours avec l'administration concomitante de 300 mg de lamivudine avec la cinquième dose dans un plan croisé. L'administration concomitante de TMP / SMX avec la lamivudine a entraîné une augmentation de 44 36 de la clairance rénale de la lamivudine. Les propriétés pharmacocinétiques de la TMP et de SMX n'a ​​pas été modifiée par l'administration concomitante avec la lamivudine. Zidovudine: lamivudine et la zidovudine ont été coadministered 12 asymptomatiques sujets séropositifs adultes dans un seul centre, open-label, randomized, essai croisé. Aucune différence significative n'a été observée dans la clairance AUC ou totale pour la lamivudine ou zidovudine lorsque les 2 médicaments ont été administrés ensemble. L'administration concomitante de lamivudine avec de la zidovudine a entraîné une augmentation de 39 SD) dans C max de la zidovudine. Microbiologie Mécanisme d'action: La lamivudine est un analogue nucléosidique synthétique. Intracellulairement, lamivudine est phosphorylée à ses actifs polymérases 5-ADN. Activité antivirale: Activité de lamivudine contre le VHB dans des cultures cellulaires a été évaluée dans l'ADN du VHB transfectées 2.2.15, des cellules HB611 et des hépatocytes primaires humains infectés. Les valeurs de CE50 (la concentration du médicament nécessaire pour réduire le niveau d'ADN de VHB extracellulaire par 50) varie de 0,01 M (1,3 mcg par ml) en fonction de la durée d'exposition des cellules à la lamivudine, le système modèle cellulaire, et le protocole utilisé . Voir les informations de prescription EPIVIR pour des informations concernant l'activité de la lamivudine contre la résistance du VIH: les isolats résistant à la lamivudine ont été identifiés chez des sujets avec percée virologique, défini lors de l'utilisation dosage solution d'hybridation comme la détection de l'ADN du VHB dans le sérum sur 2 ou plusieurs fois après avoir échoué à détecter ADN du VHB sur 2 ou plusieurs fois, défini lors de l'utilisation PCR comme un log supérieur à 1 10 (10 fois) augmentation de l'ADN du VHB sérique par rapport au nadir pendant le traitement chez un sujet qui a eu une réponse virologique initiale. VHB résistant à la lamivudine isole développer substitutions rtM204V / I dans le motif YMDD du domaine catalytique de la transcriptase inverse virale. rtM204V / substitutions I sont souvent accompagnées d'autres substitutions (rtV173L, rtL180M) qui améliorent le niveau de résistance à la lamivudine ou agissent comme des substitutions compensatoires améliorant l'efficacité de la réplication. D'autres substitutions détectées dans les isolats de VHB résistants à la lamivudine comprennent rtL80I et rtA181T. Dans 4 essais cliniques contrôlés chez les adultes atteints infection chronique par le virus de l'hépatite B HBeAg-positive (CHB), HBV YMDD-mutant a été détecté dans 81 des 335 sujets recevant Epivir-HBV 100 mg une fois par jour pendant 52 semaines. La prédominance de substitutions YMDD était inférieur à 10 dans chacun de ces essais pour des sujets étudiés au bout de 24 semaines et a augmenté à une moyenne de 24 (plage de 4 essais: 16 à 32) à 52 semaines. En données limitées provenant d'un essai de suivi à long terme chez les sujets qui ont continué à 100 mg par jour Epivir-HBV après un de ces essais, les substitutions YMDD encore augmenté, passant de 18 (10 de 57) à 1 an à 41 (20 de 49) , 53 (27 de 51) et 69 (31 sur 45) au bout de 2, 3 et 4 ans de traitement, respectivement. Au cours de la période de traitement de 5 ans, la proportion de sujets qui ont développé YMDD-mutant HBV à tout moment était de 69 (40 de 58). Dans un essai contrôlé, les sujets naïfs de traitement avec AgHBe positif CHB ont été traités avec Epivir-HBV ou Epivir-HBV plus la thérapie de combinaison adéfovir dipivoxil. Après 104 semaines de traitement, le VHB YMDD-mutant a été détecté dans 7 sur 40 (18) sujets recevant un traitement d'association par rapport à 15 de 35 (43) sujets recevant un traitement avec seulement Epivir-HBV. Dans un autre essai contrôlé, la thérapie de combinaison a été évaluée chez des sujets adultes avec AgHBe positif CHB qui avaient HBV YMDD-mutant et de la réponse clinique et virologique diminuée à Epivir-HBV. Après 52 semaines de Epivir-HBV plus la thérapie adéfovir combinaison dipivoxil (n 46) ou d'un traitement avec seulement Epivir-HBV (n 49), YMDDmutant VHB a été détecté moins fréquemment chez les sujets recevant un traitement d'association, 62 contre 96. Un essai publié suggéré que le Les taux de résistance à la lamivudine chez les sujets traités pour HBeAg-négative CHB semblent être plus variable (0-27 à 1 an et 10-56 à 2 ans). Sujets pédiatriques. Conserver à 25F) voir contrôlée USP température ambiante. Tous les droits sont réservés. Il peut y avoir de nouvelles informations. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou votre pharmacien. Appelez votre médecin pour un avis médical sur les effets secondaires. Vous pouvez rapporter des effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088. Il peut leur faire du mal. Si vous souhaitez plus d'informations, consultez votre fournisseur de soins de santé. Cette information des patients a été approuvé par la US Food and Drug Administration. Tous les droits sont réservés.