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Chlorambucil un agent d'alkylation de moutarde à l'azote utilisé comme antinéoplasique pour la leucémie lymphoïde chronique, la maladie de Hodgkin et d'autres. Bien qu'il soit moins toxique que la plupart des autres moutardes à l'azote, il a été classé comme cancérogène connu dans le quatrième rapport annuel sur les carcinogènes (NTP 85-002, 1985). (Merck Index, 11th ed) chlorambucil est un médicament alkylant. Le mécanisme d'action de chlorambucil est aussi une activité alkylant. 2.1 Computed Descripteurs 2.1.4 Canonical SMILES 2.2 Autres Identifiers 2.3.1 MeSH synonymes 1. 4- (bis (2-chloroéthyl) amino) benzènebutanoïque Acid 8. Glaxo Wellcome Marque de chlorambucil 9. Glaxosmithkline Marque de chlorambucil 12. N, n - di - (2-chloroéthyl) - p-aminophenylbutyric 16. acide Wellcome Marque de chlorambucil 2.3.2 déposant-Fourni Les synonymes 19. phénylbutyrique azote Mustard 26. Clorambucile Dcit 36. Leukeran Tablets 38. RCRA déchets Nombre U035 40. RCRA déchets Non . U035 41. benzènebutanoïque Acid, 4-bis (2-chloroéthyl) amino - 42. Chlorambucilum inn-latin 43. Clorambucilo inn-espagnol 45. 4- (p-bis (bêta-chloroéthyl) aminophényl) butyrique 48. Phenylbuttersaeure - perdu allemand 50. N, n-di-2-chloroéthyl-gamma-p-aminophenylbutyric Acid 62. chlorambucil (usp / auberge) 63. chlorambucil auberge: interdiction 64. Einecs 206-162-0 67. 4-p-bis ( 2-chloroéthyl) aminophenylbutyric 71. acide Wln: Qv3r Dn2g2g 95. 4-bis (2-chloroéthyl) aminobenzenebutyric 97. acide 4- (bis (2-chloroéthyl) amino) benzènebutanoïque 102. acide P - (N, N-di - 2-chloroéthyl) aminophényl acide butyrique 103 acide benzènebutanoïque, 4- (bis (2-chloroéthyl) amino) - 104. gamma-p-di (2-chloroéthyl) 105. L'acide aminophénylbutyrique acide butyrique, 4- (p-bis ( 2-chloroéthyl) aminophényl) - 224. 4 - ((p-bis (b-chloroéthyl) amino) phényl) butyrique 225. 4-14-00-01715 (Beilstein Handbook référence) 226. 4p-bis (ß. - chloroethyl) l'acide aminophénylbutyrique 227. gamma.-p-di (2-chloroéthyl) acide aminophenylbutyric 228. 4- (p - (N, N-di-2-chloroéthyl) aminophényl) butyrique 229. 4-p-bis ( ß-chloroéthyl) acide aminophenylbutyric 230. Pn, N-di - (. ß-chloroéthyl) aminophényl butyrique 232. 4- (pn, N-di - (bêta-chloroéthyl) aminophényl) buty Ric acide 4 233. - (pn, N-di - (bêta-chloroéthyl) aminophényl) butyrique 234. N, N-di-2-chloroéthyl-p-y - acide aminophénylbutyrique 235. Kyselina 4- (N, N-bis - ( 2-chloréthyl) - p-aminofenyl) maselna 236. N, N-di - (2-chloroéthyl) - gamma - (p-aminophényl) butyrique 4.2 utilisations thérapeutiques Agents antinéoplasiques, Alcoylants Carcinogènes Bibliothèque nationale des médicaments médicale Sujets de fichiers en ligne MeSH (2009) chlorambucil est indiquée dans le traitement des lymphoïde chronique (lymphocytaire) la leucémie, les lymphomes malins, y compris le lymphosarcome, le lymphome folliculaire géante, la maladie de Hodgkin. Il est non curatif dans aucun de ces troubles, mais peut produire des palliation cliniquement utiles. / Inclure dans l'étiquette du produit US / US Natl Inst Santé DailyMed. Médication courante Information pour LEUKERAN (chlorambucil) comprimé, le film enduit (Novembre 2012). Disponible à partir, à compter du 1er Mars, 2012: http://dailymed. nlm. nih. gov/dailymed/lookup. cfmsetid6b2023e7-50dc-49c3-949d-1bc10ba256f0 chlorambucil est considéré par de nombreux cliniciens d'être le médicament de choix pour le traitement de (Waldenstroms) macroglobulinémie. / Non inclus dans l'étiquette du produit US / American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 981 chlorambucil a également été utilisé efficacement avec la prednisone dans le traitement des enfants atteints du syndrome de changement minimal néphrotique (néphrose lipoïde, syndrome néphrotique idiopathique de l'enfance) qui ont des rechutes fréquentes, nécessitent une corticothérapie pour maintenir des rémissions, ou dont la maladie est résistante à la corticothérapie . Dans la plupart de ces enfants, le chlorambucil et prednisone a induit des rémissions à long terme et une diminution de la fréquence des rechutes. Bien que ce type de syndrome néphrotique ne se produit que de temps en temps chez les adultes, il est traité de façon similaire. / Non inclus dans l'étiquette du produit US / American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 981 chlorambucil a été utilisé par certains cliniciens avec de bons résultats dans le traitement de l'uvéite idiopathique intraitable et conditions connexes, y compris Behcet et vascularite associée à la polyarthrite rhumatoïde. Chlorambucil a également été utilisé dans le traitement des mycoses fungoidesand sarcoïdose. / Non inclus dans l'étiquette du produit US / American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 981 chlorambucil a été utilisé comme un immunosuppresseur, en association avec de la prednisone, dans le traitement des cortico-résistant ou fréquemment récurrente-changement minimal syndrome néphrotique sensible des stéroïdes chez les enfants et les adultes, bien qu'il existe des risques importants associés à son utilisation. La dose-limitant la toxicité à court terme le plus courant est la dépression de la moelle osseuse. En raison de la toxicité potentielle à long terme (stérilité mâle, la leucémie), l'utilisation de chlorambucil est seulement recommandé pour les patients qui ne répondent pas ou sérieusement intolérants à un traitement aux stéroïdes. / NON inclus dans le US ou l'étiquetage canadien du produit / Convention USP. USPDI - Drug Information pour le professionnel de la santé. 15 e éd. Volume 1. Rockville, MD: (. De plus les mises à jour) Convention Pharmacopeial États-Unis, Inc. 1995., p. 712 chlorambucil est utilisé pour le traitement de la maladie de Vaquez. / NON inclus dans le US ou l'étiquetage canadien du produit / Convention USP. USPDI - Drug Information pour le professionnel de la santé. 15 e éd. Volume 1. Rockville, MD: (. De plus les mises à jour) Convention Pharmacopeial États-Unis, Inc. 1995., p. 712 MÉDICAMENT (EFP): chlorambucil peut être utilisé pour le traitement de maladies complexes immunitaires dans lesquelles azathioprine ou cyclophosphamide ne sont pas tolérées et peuvent être donnés aux chats. Il est principalement utilisé en combinaison avec glucocorticoidsbut peut être utilisé avec azathioprine (chiens seulement) dans les cas particulièrement réfractaires. Kahn, C. M (ed.). Le Merck Veterinary 10e édition manuelle. Merck Co. Whitehouse Station de NJ. 2010, p. 2202 MÉDICAMENT (EFP): Principales indications: (ed.) Leucémie lymphoïde chronique, le lymphome à petites cellules Kahn, C. M. Le Merck Veterinary 10e édition manuelle. Merck Co. Whitehouse Station de NJ. 2010, p. 2333 4.3 Drug Avertissement chlorambucil peut gravement supprimer la fonction de la moelle osseuse. Le chlorambucil est un cancérogène chez l'homme. Le chlorambucil est probablement mutagène et tératogène chez l'homme. Chlorambucil produit l'infertilité humaine. Natl Inst DailyMed Santé des États-Unis. Médication courante Information pour LEUKERAN (chlorambucil) comprimé, le film enduit (Novembre 2012). Disponible à partir, à compter du 1er Mars, 2012: http://dailymed. nlm. nih. gov/dailymed/lookup. cfmsetid6b2023e7-50dc-49c3-949d-1bc10ba256f0 chlorambucil est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament ou chez les patients dont la maladie était résistante à un traitement antérieur avec le médicament. Le fabricant indique qu'il peut y avoir une sensibilité croisée entre le chlorambucil et d'autres agents alkylants manifeste comme une éruption cutanée. Chlorambucil devrait être rapidement arrêté chez les patients qui développent des réactions cutanées. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 982 effets indésirables hématologiques sont les effets majeurs et limitant la dose de chlorambucil. En doses habituelles, la myélosuppression se produit généralement progressivement, est modérée en gravité, et est habituellement réversible suite à la cessation du médicament. Leucopénie, résultant de neutropénie et lymphopénie lentement progressive, se produit dans de nombreux patients recevant chlorambucil. Thrombocytopénie et l'anémie peuvent également survenir. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 981 chlorambucil semble être relativement exempt d'effets indésirables gastro-intestinaux, à moins de doses uniques de 20 mg ou plus sont administrés. effets gastro-intestinaux indésirables comprennent des nausées, des vomissements, des malaises gastriques ou des douleurs abdominales, anorexie, et la diarrhée. effets gastro-intestinaux indésirables sont généralement bénins, durent moins de 24 heures, et disparaissent en dépit toutefois la poursuite du traitement, des nausées et de la faiblesse ont persisté jusqu'à 7 jours chez certains patients après une seule dose, élevée du médicament. Si nécessaire, des nausées et des vomissements peuvent généralement être contrôlés par des antiémétiques. ulcération orale a également été rapportée. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 981 / CAS RAPPORTS / Un garçon de 2 ans avec glomérulonéphrite extramembranaire familiale a malheureusement été traitée avec des corticostéroïdes (1 à 0,5 mg / kg / jour) et chlorambucil (dose cumulative: 2,5 g) sur une période de 7 ans. Trois ans plus tard, après la guérison de l'affection rénale, il a développé une diarrhée grasse d'une carence pancréatique exocrine, suivie 5 ans plus tard par l'apparition du diabète de gastrite hypochlorhydriques. Le diagnostic de la pancréatite chronique non-calcification a été suggéré par des études scintigraphiques et échographiques et confirmé par l'augmentation marquée des niveaux de lactoferrine et le rapport lactoferrine / lipase (plus de 0,1 p. Cent) dans le suc pancréatique. L'étiologie était plus susceptible d'être la toxicité directe des corticoïdes et / ou immunosuppresseurs sur le pancréas que d'une maladie à médiation immunologique. Vasmant D et al Ann Med Interne (Paris) 133 (4): 276-80 (1982) Focal et / ou des crises généralisées se sont produits chez les enfants et les adultes qui suivent des doses thérapeutiques, des doses uniques élevées, ou de surdosage et aussi chez les enfants recevant le chlorambucil pour le traitement du syndrome néphrotique. Chez les enfants atteints du syndrome néphrotique, des convulsions se seraient produites 6-90 jours après le début du traitement par le chlorambucil dans une dose de 0,2 à 0,7 mg / kg par jour. Convulsions apparaissaient habituellement comme des épisodes simples et ont d'abord été focal mais rapidement progressé à EEGs d'activité généralisées ont montré des anomalies focales ou ralentissement diffus. Ces saisies généralement résolus spontanément sans dommage neurologique résiduel apparent. Les crises focales avec transitoires, hémiparésie flaccide ont également été rapportés chez un adulte atteint de leucémie lymphoïde chronique suivante défis répétés avec chlorambucil. Rarement, globus hystericus et la fatigue ont été associés à la drogue. Tremblements, secousses musculaires, myoclonies, confusion, agitation, ataxie, paralysie flasque, et des hallucinations ont été rarement rapportées chez des patients recevant chlorambucil ces effets indésirables résoudre suite à la cessation de la drogue. La neuropathie périphérique a été rarement signalés chez les patients recevant le chlorambucil. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 981 réactions allergiques, y compris urticaire et angio-oedème, ont été rapportés après administration initiale ou ultérieure avec le chlorambucil. Rash ou une dermatite (parfois maculo-papuleuse ou urticarienne), prurit, ou l'apparition ou l'exacerbation de l'herpès zoster peuvent survenir chez les patients recevant le chlorambucil. Des réactions d'hypersensibilité, y compris des éruptions cutanées évoluant vers un érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson ont été rarement rapportés. Chlorambucil devrait être arrêté rapidement si des réactions cutanées se produisent. Alopécie, ou d'urticaire généralisée et de l'érythème avec œdème périorbitaire marquée, a également été rarement rapportés. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 982 Comme les autres agents alkylants (par exemple busulfan, cyclophosphamide), le chlorambucil peut rarement provoquer un syndrome de dysplasie bronchopulmonaire et pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire. Ce syndrome est survenu après l'administration intermittente ou prolongée continue de chlorambucil et a été manifesté comme la toux, la fièvre, des râles, dyspnée, détresse respiratoire, et / ou hypoxie. Chez certains patients, les complications pulmonaires résolus suite à la cessation de la drogue et de l'administration de stéroïdes dans d'autres patients, cependant, des complications pulmonaires ont progressé malgré la cessation de chlorambucil et certains décès sont survenus. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 982 En tant que résultat d'une vaste catabolisme des purines accompagne la destruction cellulaire rapide, hyperuricémie peut survenir chez les patients recevant le chlorambucil, et les concentrations sériques d'acide urique doit être surveillée. Hyperuricémie et ses effets potentiellement néfastes peuvent être minimisés ou évités par une bonne hydratation, l'alcalinisation de l'urine et / ou l'administration de l'allopurinol. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 982 Rarement, hépatotoxicité avec AST (SGOT) concentrations ictère et élévation de la phosphatase alcaline sérique et a été attribué à chlorambucil. De rares cas de fièvre médicamenteuse et la cystite stérile ont également été associés à la drogue. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 982 chlorambucil doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou d'un traumatisme crânien ou recevant d'autres médicaments potentiellement épileptogène. Il semble qu'il y ait un risque accru de crises induites par le chlorambucil chez les enfants atteints du syndrome néphrotique et chez les patients recevant des doses uniques élevées de chlorambucil. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 982 état hématologique doit être étroitement surveillée chez les patients recevant le chlorambucil, et la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire. Le fabricant recommande que le nombre de cellules de sang complet, y compris la concentration en hémoglobine, totales et différentielles du nombre de leucocytes, et la concentration quantitative des plaquettes, être effectuées au moins une fois par semaine au cours du traitement de chlorambucil. En outre, le fabricant recommande que la numération leucocytaire être effectuées 3-4 jours après chacune des numérations sanguines complètes hebdomadaires pendant les 3-6 premières semaines de traitement. Le fabricant affirme qu'il est dangereux de permettre à un patient d'aller plus de 2 semaines sans hématologique et de l'évaluation clinique pendant le traitement par chlorambucil. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 982 Le fabricant déclare que le chlorambucil ne doit pas être administré dans la dose habituelle et doit être utilisé avec une extrême prudence dans les 4 semaines après un cycle complet de la radiothérapie ou de la chimiothérapie. Cependant, le chlorambucil peut être administré dans la dose habituelle de façon concomitante avec de faibles doses de rayonnement administrées à des foyers isolés à distance de la moelle osseuse. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 982 L'administration de vaccins vivants aux patients immunodéprimés doit être évitée. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 982 L'innocuité et l'efficacité du chlorambucil chez les enfants n'a pas été cependant établi, le médicament a été utilisé chez les enfants lorsque les avantages étaient censés l'emporter sur les risques potentiels. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 982 Sécurité et efficacité du chlorambucil chez les patients gériatriques ont pas été étudiés spécifiquement à ce jour. Bien que l'expérience clinique n'a pas révélé des différences liées à l'âge en réponse, le dosage des médicaments en général doit être augmentée avec précaution chez les patients gériatriques, initiant habituellement la thérapie à l'extrémité inférieure de la fourchette de dosage. La plus grande fréquence de diminution de la fonction cardiaque hépatique, rénale et / ou d'une maladie concomitante et la thérapie médicamenteuse observée chez les personnes âgées devrait également être envisagée. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 982 Les patients doivent être informés du risque des principales toxicités associées à chlorambucil, y compris l'hypersensibilité, la fièvre de la drogue, la myélosuppression, la toxicité hépatique, l'infertilité, les saisies, la toxicité GI et des tumeurs malignes secondaires. Les patients qui reçoivent des médicaments myélosuppresseurs connaissent une fréquence élevée des infections ainsi que des complications hémorragiques possibles, et ces complications sont potentiellement mortelles. Les patients recevant chlorambucil doivent être informés de notifier un clinicien si elles ressentent une des situations suivantes: éruption cutanée, des saignements, de la fièvre, la jaunisse, une toux persistante, des convulsions, des nausées, des vomissements, l'aménorrhée, ou des bosses ou des masses inhabituelles. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 982 On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait humain. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons de chlorambucil, une décision devrait être prise soit d'interrompre l'allaitement ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Natl Inst DailyMed Santé des États-Unis. Médication courante Information pour LEUKERAN (chlorambucil) comprimé, le film enduit (Novembre 2012). Disponible à partir, à compter du 1er Mars, 2012: http://dailymed. nlm. nih. gov/dailymed/lookup. cfmsetid6b2023e7-50dc-49c3-949d-1bc10ba256f0 FDA grossesse Catégorie de risque: D / PREUVE POSITIVE DU RISQUE. Les études chez l'homme, ou des données expérimentales ou post-commerTadalistaation, ont démontré le risque foetal. Néanmoins, les avantages potentiels de l'utilisation du médicament l'emportent sur le risque potentiel. Par exemple, le médicament peut être acceptable si nécessaire dans une situation de danger pour la vie ou d'une maladie grave pour laquelle des médicaments plus sûrs ne peuvent pas être utilisés ou sont ineffective./ US Natl Inst Santé DailyMed. Médication courante Information pour LEUKERAN (chlorambucil) comprimé, le film enduit (Novembre 2012). Disponible à partir, à partir du 1er Mars, 2012: http://dailymed. nlm. nih. gov/dailymed/lookup. cfmsetid6b2023e7-50dc-49c3-949d-1bc10ba256f0 Les femmes en âge de procréer doivent être informés pour éviter de devenir enceinte. Natl Inst DailyMed Santé des États-Unis. Médication courante Information pour LEUKERAN (chlorambucil) comprimé, le film enduit (Novembre 2012). Disponible à partir, à partir du 1er Mars, 2012: http://dailymed. nlm. nih. gov/dailymed/lookup. cfmsetid6b2023e7-50dc-49c3-949d-1bc10ba256f0~~number=plural patients devraient être informés que les principales toxicités de chlorambucil sont liées à une hypersensibilité, la fièvre de la drogue, la myélosuppression, hépatotoxicité, l'infertilité, des convulsions, la toxicité gastro-intestinale, et des tumeurs malignes secondaires. Natl Inst DailyMed Santé des États-Unis. Médication courante Information pour LEUKERAN (chlorambucil) comprimé, le film enduit (Novembre 2012). Disponible à partir, à partir du 1er Mars, 2012: http://dailymed. nlm. nih. gov/dailymed/lookup. cfmsetid6b2023e7-50dc-49c3-949d-1bc10ba256f0~~number=plural Les patients ne devraient jamais être autorisés à prendre le médicament sans surveillance médicale et devraient consulter leur médecin si elles ressentent des éruptions cutanées, des saignements, de la fièvre, la jaunisse, une toux persistante, des convulsions, des nausées, des vomissements, l'aménorrhée, ou inhabituelles grumeaux / masses. Natl Inst DailyMed Santé des États-Unis. Médication courante Information pour LEUKERAN (chlorambucil) comprimé, le film enduit (Novembre 2012). Disponible à partir, à partir du 1er Mars, 2012: http://dailymed. nlm. nih. gov/dailymed/lookup. cfmsetid6b2023e7-50dc-49c3-949d-1bc10ba256f0~~number=plural Les patients doivent être suivis attentivement pour éviter d'endommager la vie en danger à la moelle osseuse pendant le traitement. Examen hebdomadaire du sang doit être effectuée pour déterminer le taux d'hémoglobine, la numération leucocytaire totale et différentielle, et la numération quantitative des plaquettes. Natl Inst DailyMed Santé des États-Unis. Médication courante Information pour LEUKERAN (chlorambucil) comprimé, le film enduit (Novembre 2012). Disponible à partir, à compter du 1er Mars, 2012: http://dailymed. nlm. nih. gov/dailymed/lookup. cfmsetid6b2023e7-50dc-49c3-949d-1bc10ba256f0 Au cours des 3 à 6 premières semaines de traitement, il est recommandé que le blanc le nombre de cellules de sang être 3 ou 4 jours après chacune des numérations sanguines complètes hebdomadaires. Galton et al ont suggéré que, dans le suivi des patients, il est utile de tracer les numérations globulaires sur un graphique en même temps que le poids corporel, la température, la taille de la rate, etc., sont enregistrées. Il est considéré comme dangereux pour permettre à un patient d'aller plus de 2 semaines sans hématologique et l'examen clinique pendant le traitement. Natl Inst DailyMed Santé des États-Unis. Médication courante Information pour LEUKERAN (chlorambucil) comprimé, le film enduit (Novembre 2012). Disponible à partir, à compter du 1er Mars, 2012: http://dailymed. nlm. nih. gov/dailymed/lookup. cfmsetid6b2023e7-50dc-49c3-949d-1bc10ba256f0 Les effets dépresseurs de la moelle osseuse de chlorambucil peut entraîner une augmentation de l'incidence des microbienne infection, retard de cicatrisation, et saignement gingival. Les soins dentaires, chaque fois que possible devrait être achevée avant le début du traitement ou différée jusqu'à ce que la numération globulaire sont revenus à la normale. Les patients doivent être informés de l'hygiène bucco-dentaire au cours du traitement, y compris la prudence dans l'utilisation de brosses à dents régulières, la soie dentaire et des cure-dents. Chlorambucil provoque aussi souvent stomatite associée à une gêne considérable. Convention de l'USP. USPDI - Drug Information pour le professionnel de la santé. 15 e éd. Volume 1. Rockville, MD: (. De plus les mises à jour) Convention Pharmacopeial États-Unis, Inc. 1995., p. 713 Indication 4.4 des médicaments pour le traitement des lymphoïde chronique (lymphocytaire) la leucémie, l'enfance changement minimal syndrome néphrotique, et les lymphomes malins, y compris le lymphosarcome, le lymphome folliculaire géant, Hodgkins Macroglobulinemia. 5 Pharmacologie et Biochimie chlorambucil est un antinéoplasique de la classe des agents qui est utilisé pour traiter diverses formes de cancer alkylants. Les agents alkylants sont ainsi nommés à cause de leur capacité d'ajouter des groupes alkyle à plusieurs groupes électronégatifs dans les conditions présentes dans les cellules. Ils arrêtent la croissance tumorale par des bases de guanine de réticulation en brins d'ADN double hélice - attaquer directement l'ADN. Cela rend les brins incapable de dérouler et se séparent. Comme cela est nécessaire dans la réplication de l'ADN, les cellules ne peuvent plus se diviser. En outre, ces médicaments ajoutent méthyle ou d'autres groupes alkyle sur des molécules où ils ne font pas partie qui, à son tour, inhibe leur utilisation correcte par appariement de bases et provoque une erreur de codage de l'ADN. agents alkylants sont le cycle cellulaire non spécifique. les agents alkylants fonctionnent par trois mécanismes différents qui tous atteindre le même résultat final - perturbation de la fonction de l'ADN et la mort cellulaire. 5.2 MeSH PHARMACOLOGIQUES Classification Agents antinéoplasiques, alkylants Une classe de médicaments qui se distingue des autres agents alkylants utilisés cliniquement en ce qu'ils sont monofonctionnels et donc incapables de liaison croisée des macromolécules cellulaires. Parmi leurs propriétés communes sont une exigence pour l'activation métabolique des intermédiaires avec l'efficacité antitumorale et la présence dans leur structure chimique des groupes N-méthyle, que, après le métabolisme, ne peut modifier de manière covalente l'ADN cellulaire. Les mécanismes précis par lesquels chacun de ces médicaments agit pour tuer les cellules tumorales ne sont pas complètement compris. (De AMA, Drug Evaluations annuel, 1994, p2026) 5.3 FDA Pharmacological Classification 5.3.1 Moitié Active L01AA02 - chlorambucil L - agents antinéoplasiques et immunomodulateurs 5.5 Absorption, distribution et excrétion Le chlorambucil est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal. Après administration de doses orales uniques de 0,6-1,2 mg / kg, les concentrations plasmatiques maximales de chlorambucil sont accessibles en 1 heure. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 983 Dans un nombre limité de patients ayant reçu une dose orale unique de chlorambucil 0,2 mg / kg, un pic de concentration plasmatique moyenne de 492 ng chlorambucil / mL (ajusté à une dose de 12 mg) a été atteint à environ 0,83 heures, et un pic moyen la concentration plasmatique de moutarde phénylacétique (le principal métabolite de chlorambucil) de 306 ng / ml (ajustée à une dose de 12 mg de chlorambucil) a été observée à environ 1,9 heures. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de la moutarde de l'acide phénylacétique était d'environ 1,36 fois supérieure à l'ASC de chlorambucil. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 983 Dans une étude de 12 patients ayant reçu des doses orales uniques de 0,2 mg / kg de chlorambucil, la dose moyenne (12 mg) ajusté (/ - SD) chlorambucil plasma Cmax était de 492 / - 160 ng / mL, l'ASC était 883 / - 329 ng. hr/mL, T1 / 2 est de 1,3 / - 0,5 heures et le tmax était de 0,83 / - 0,53 heures. Pour le principal métabolite, la moutarde de l'acide phénylacétique, la dose moyenne (12 mg) ajusté (/ - SD) Cmax plasmatique était de 306 / - 73 ng / mL, l'ASC était 1204 / - 285 ng. h / mL, le t1 / 2 était de 1,8 / - 0,4 heures et le tmax était de 1,9 / - 0,7 heures. Natl Inst DailyMed Santé des États-Unis. Médication courante Information pour LEUKERAN (chlorambucil) comprimé, le film enduit (Novembre 2012). Disponible à partir, à compter du 1er Mars, 2012: http://dailymed. nlm. nih. gov/dailymed/lookup. cfmsetid6b2023e7-50dc-49c3-949d-1bc10ba256f0 chlorambucil et ses métabolites sont fortement liés aux protéines plasmatiques et tissulaires. In vitro, le chlorambucil est 99 lié aux protéines plasmatiques, en particulier l'albumine. Natl Inst DailyMed Santé des États-Unis. Médication courante Information pour LEUKERAN (chlorambucil) comprimé, le film enduit (Novembre 2012). Disponible à partir, à compter du 1er Mars, 2012: http://dailymed. nlm. nih. gov/dailymed/lookup. cfmsetid6b2023e7-50dc-49c3-949d-1bc10ba256f0 niveaux de liquide céphalorachidien de chlorambucil n'a pas été déterminée. Preuve de tératogénicité humaine suggère que le médicament traverse la barrière placentaire. Natl Inst DailyMed Santé des États-Unis. Médication courante Information pour LEUKERAN (chlorambucil) comprimé, le film enduit (Novembre 2012). Disponible à partir, à partir du 1er Mars, 2012: http://dailymed. nlm. nih. gov/dailymed/lookup. cfmsetid6b2023e7-50dc-49c3-949d-1bc10ba256f0 Après une dose unique de chlorambucil radiomarqué (14) C, environ 15 à 60 de la radioactivité dans l'urine au bout de 24 heures. Là encore, à moins de 1 urinaire de la radioactivité se présente sous la forme d'chlorambucil ou de moutarde phénylacétique. En résumé, les données pharmacocinétiques suggèrent que chlorambucil par voie orale subit une clairance rapide d'absorption et de plasma gastro-intestinal et qu'il est presque entièrement métabolisée, ayant extrêmement faible excrétion urinaire. Natl Inst DailyMed Santé des États-Unis. Médication courante Information pour LEUKERAN (chlorambucil) comprimé, le film enduit (Novembre 2012). Disponible à partir, à compter du 1er Mars, 2012: http://dailymed. nlm. nih. gov/dailymed/lookup. cfmsetid6b2023e7-50dc-49c3-949d-1bc10ba256f0 chlorambucil est excrété dans l'urine sous forme de métabolites presque complètement. Parce que le chlorambucil est presque entièrement métabolisée, l'excrétion urinaire du médicament et de ses métabolites est faible. A propos de 15-60 d'une dose orale unique de chlorambucil est excrétée dans l'urine dans les 24 heures de moins que 1 de la dose est excrétée dans l'urine de chlorambucil sous forme inchangée ou de la moutarde de l'acide phénylacétique, et le reste est excrété apparemment que les dérivés monohydroxylés et dihydroxylés du chlorambucil et la moutarde de l'acide phénylacétique. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 983 Le chlorambucil est rapidement absorbé après administration à des animaux sous forme de solution ou sous forme d'émulsion. Il est un médicament hautement lipophile, mais est également un acide faible et peut donc être repris dans les cellules par diffusion passive. La fonction acide faible est ionisé dans une moindre mesure, à pH acide, et par conséquent favorise l'absorption du médicament dans le compartiment intracellulaire relativement neutre. IARC. Monographies sur l'évaluation du risque cancérogène des produits chimiques à l'homme. Genève: Organisation mondiale de la Santé, Agence Internationale pour la Recherche sur le Cancer, 1972-PRESENT. (Travail Multivolume). Disponible à: http://monographs. iarc. fr/index. php, p. V100A 52 (2012) (3) H a été rapidement distribué dans les tissus après une dose sous-cutanée de (3) H-chlorambucil à des rats porteurs de tumeurs, avec une concentration maximale dans le foie et les reins 60 de (3) H a été excrétée dans l'urine en 24 heures , lorsque 33 était encore retenu par les tissus. The Chemical Society. Métabolisme Composé étrangères chez les mammifères. Volume 2: Une revue de la littérature publiée entre 1970 et 1971. London: The Chemical Society, 1972. p. 122 Lorsque 8 mg / kg de poids corporel (3) H-chlorambucil ont été administrés sc ascite Yoshida sarcome portant des rats, la plus forte concentration en tritium après 1 heure a été trouvée dans le foie que dans les reins était 63 de la valeur du foie. Après 6 heures, le niveau de radioactivité dans le foie a chuté de 52, mais dans les reins, il avait augmenté de 25. Dans la radioactivité du sang a été associé principalement avec le plasma, qui avait l'étiquetage max à 6 h. Après 24 heures 60 de l'activité administrée a été excrétée dans l'urine, et moins de 0,2 a été trouvé dans les fèces. IARC. Monographies sur l'évaluation du risque cancérogène des produits chimiques à l'homme. Genève: Organisation mondiale de la Santé, Agence Internationale pour la Recherche sur le Cancer, 1972-PRESENT. (Travail Multivolume). Disponible à: http://monographs. iarc. fr/index. php, p. V26 123 (1981) A la suite de son injection intrapéritonéale à des rats, la concentration du chlorambucil dans le sérum sanguin était maximale à 15 minutes et la concentration la plus élevée dans le foie, les reins poumon de 15 à 30 minutes après l'injection. Le médicament est détectable jusqu'à 8-10 heures après son administration. IARC. Monographies sur l'évaluation du risque cancérogène des produits chimiques à l'homme. Genève: Organisation mondiale de la Santé, Agence Internationale pour la Recherche sur le Cancer, 1972-PRESENT. (Travail Multivolume). Disponible à: http://monographs. iarc. fr/index. php, p. V9 129 (1975) Après une administration orale de (14) marqué au C chlorambucil (20 mg / kg) à des rats, le plasma, le foie et les reins étaient fortement marquées, et après l'administration intraveineuse de 5 mg / kg, le plasma et les reins étaient fortement marqué. Mitoma C ET AL Xenobiotica 7 (4): 205-20 (1977) Voie d'élimination chlorambucil est largement métabolisé dans le foie, principalement à la moutarde de l'acide phénylacétique. Les données pharmacocinétiques suggèrent que le chlorambucil par voie orale subit une clairance rapide d'absorption gastro-intestinale et du plasma et qu'il est presque complètement transformé par métabolisme, ayant extrêmement faible excrétion urinaire. Natl Inst DailyMed Santé des États-Unis. Médication courante Information pour LEUKERAN (chlorambucil) comprimé, le film enduit (Novembre 2012). Disponible à partir, à compter du 1er Mars, 2012: http://dailymed. nlm. nih. gov/dailymed/lookup. cfmsetid6b2023e7-50dc-49c3-949d-1bc10ba256f0 chlorambucil subit un métabolisme rapide à la moutarde de l'acide phénylacétique, le principal métabolite, et chlorambucil combinée et la moutarde de l'acide phénylacétique excrétion urinaire est extrêmement faible - moins de 1 à 24 heures. Natl Inst DailyMed Santé des États-Unis. Médication courante Information pour LEUKERAN (chlorambucil) comprimé, le film enduit (Novembre 2012). Disponible à partir, à compter du 1er Mars, 2012: http://dailymed. nlm. nih. gov/dailymed/lookup. cfmsetid6b2023e7-50dc-49c3-949d-1bc10ba256f0 chlorambucil et son principal métabolite se dégrade spontanément in vivo formant monohydroxylés et dihydroxylés dérivés. IARC. Monographies sur l'évaluation du risque cancérogène des produits chimiques à l'homme. Genève: Organisation mondiale de la Santé, Agence Internationale pour la Recherche sur le Cancer, 1972-PRESENT. (Travail Multivolume). Disponible à: http://monographs. iarc. fr/index. php, p. V26 123 (1981) Le chlorambucil est largement métabolisé chez les rongeurs par monochloroethylation et en bêta-oxydation, en formant le dérivé de l'acide phénylacétique, qui a également une activité anti-cancéreuse. Mitoma C ET AL Xenobiotica 7 (4): 205-20 (1977) Dix métabolites du chlorambucil ont été isolés, dont la plupart étaient des dérivés d'acide benzoïque, l'acide phénylacétique. 5.7 biologique Half-Life Dans une étude de 12 patients ayant reçu des doses orales uniques de 0,2 mg / kg de chlorambucil. t1 / 2 est de 1,3 / - 0,5 heures et le tmax était de 0,83 / - 0,53 heures. Pour le principal métabolite, la moutarde de l'acide phénylacétique. t1 / 2 est de 1,8 / - 0,4 heures et le tmax était de 1,9 / - 0,7 heures. Natl Inst DailyMed Santé des États-Unis. Médication courante Information pour LEUKERAN (chlorambucil) comprimé, le film enduit (Novembre 2012). Disponible à partir, à compter du 1er Mars, 2012: http://dailymed. nlm. nih. gov/dailymed/lookup. cfmsetid6b2023e7-50dc-49c3-949d-1bc10ba256f0 American Society of Health-System Pharmacists 2011 Drug information 2011. Bethesda, MD . 2011, p. 983 5.8 Mode d'action en tant qu'agent d'alkylation, le chlorambucil interfère avec la réplication de l'ADN et la transcription de l'ARN et, finalement, se traduit par la perturbation de la fonction acide nucléique. Des études in vitro ont montré que le métabolite principal du chlorambucil (moutarde phénylacétique), qui est également un composé alkylant bifonctionnel, a une activité antinéoplasique contre certaines lignées cellulaires humaines néoplasiques qui est approximativement égale à celle du chlorambucil. Par conséquent, le principal métabolite de chlorambucil peut contribuer à l'activité anti-tumorale in vivo du médicament. Chlorambucil possède également une activité immunosuppressive, principalement en raison de sa suppression des lymphocytes. Le médicament est la plus lente action et généralement moins toxiques des dérivés actuellement disponibles à la moutarde à l'azote. American Society of Health-System Pharmacists 2011 Information Drug 2011. Bethesda, MD. 2011, p. 983 Une augmentation marquée transitoire a été observée dans l'activité de la ribonucléotide réductase dans les 2 heures d'exposition BALB / c des cellules de souris 3T3 à des concentrations endommageant l'ADN de chlorambucil. Des élévations de l'activité ont été accompagnés par une augmentation transitoire des taux d'ARNm des deux gènes (R1 et R2) qui code pour la ribonucléotide réductase. Seule la protéine pour le composant limitant l'activité enzymatique R2 était significativement élevé dans les cultures traitées chlorambucil. Les effets chlorambucil sur l'activité et la régulation de la ribonucléotide réductase ont eu lieu sans aucun changement détectable dans le taux de synthèse de l'ADN, comme on pouvait s'y attendre si l'élévation de l'activité enzymatique est nécessaire pour la réparation d'ADN. Les élévations induites chlorambucil dans les niveaux de message R1 et R2 ont été bloqués par traitement des cellules avec l'actinomycine D ou le promoteur de tumeur 12-O-tétradécanoylphorbol-13-acétate indiquant l'importance du processus de transcription reductase en réponse à l'action de chlorambucil et la fourniture preuve de l'implication d'une voie de la protéine kinase C dans la régulation de la ribonucléotide réductase de mammifère. En plus des élévations induites chlorambucil l'activité enzymatique, le message et les taux de protéine, le médicament a été également révélé être un inhibiteur de l'activité de ribonucléotide réductase dans des préparations acellulaires. IARC. (Travail Multivolume). Disponible à: http://monographs. iarc. fr/index. php, p.