Lescol Xl 12

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créatine phosphokinase sanguine augmentée, transaminases de sang augmentée en fonction de l'expérience post-marketing avec Lescol via des rapports de cas spontanés et des cas de la littérature. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de taille incertaine, il est impossible d'estimer de manière fiable leur fréquence qui est donc classée comme non connu. Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines: troubles du sommeil, y compris l'insomnie et des cauchemars perte de mémoire dysfonction sexuelle cas exceptionnels de maladie pulmonaire interstitielle, en particulier avec la thérapie à long terme (voir rubrique 4.4) 30 kg / m 2. élevé de triglycérides, histoire de hypertension). Tendinopathie, parfois compliquée par une rupture du tendon. Les enfants et les adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote Le profil de sécurité de la fluvastatine chez les enfants et les adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote évalués dans 114 patients âgés de 9 à 17 ans traités dans deux essais cliniques non comparatives étiquette ouverte a été similaire à celle observée chez les adultes. Dans les deux essais cliniques n'a observé aucun effet sur la croissance et la maturation sexuelle. La capacité des essais pour détecter tout effet du traitement dans ce domaine était cependant faible. Les anomalies biochimiques de la fonction hépatique ont été associées à des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et d'autres agents hypolipidémiants. Sur la base des analyses groupées des essais cliniques contrôlés ont confirmé les élévations de l'alanine aminotransférase ou d'aspartate aminotransférase niveaux pour plus de 3 fois la limite supérieure de la normale sont survenues dans 0,2 sur Lescol capsules de 20 mg / jour, 1,5 à 1,8 sur Lescol capsules de 40 mg / jour, 1,9 sur les tablettes Lescol XL 80 mg / jour et de 2,7 à 4,9 sur Lescol capsules deux fois par jour 40 mg. La majorité des patients atteints de ces résultats biochimiques anormaux étaient asymptomatiques. une élévation marquée des taux de CPK à plus de 5x ULN développé dans un très petit nombre de patients (0,3 à 1,0). La déclaration des effets indésirables soupçonnés Déclaration des effets indésirables soupçonnés après l'autorisation du médicament est important. Il permet la surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé via le Yellow Card Scheme à: www. mhra. gov. uk/yellowcard. À ce jour, il y a eu peu d'expérience avec le surdosage de la fluvastatine. Un traitement spécifique ne sont pas disponibles pour Lescol XL surdosage. En cas de surdosage, le patient doit être traité symptomatiquement et les mesures de soutien, selon les besoins. Un bilan hépatique et le taux de CPK sériques doivent être surveillés. 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, code ATC: C10A A04 fluvastatine, un agent anti-cholestérol entièrement synthétique, est un inhibiteur compétitif de l'HMG-CoA réductase, qui est responsable de la conversion de l'HMG CoA en mévalonate, un précurseur de sterols, y compris le cholestérol. Fluvastatine exerce son effet principal dans le foie et est principalement un mélange racémique des deux énantiomères erythro qui exerce une activité pharmacologique. L'inhibition de la biosynthèse du cholestérol diminue le taux de cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse des récepteurs de LDL et augmente l'absorption des particules de LDL-ci. Le résultat final de ces mécanismes est une réduction de la concentration en cholestérol plasmatique. Lescol XL réduit au total-C, LDL-C, Apo B et de triglycérides, et augmente le HDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie et de dyslipidémie mixte. Dans 12 études contrôlées versus placebo chez des patients atteints de type IIa ou IIb hyperlipoprotéinémie, Lescol seul a été administré à 1621 patients dans des posologies quotidiennes de 20 mg, 40 mg et 80 mg (40 mg deux fois par jour) pendant au moins six semaines la durée. Dans une analyse de 24 semaines, des doses quotidiennes de 20 mg, 40 mg et 80 mg produites les réductions liées à la dose au total-C, LDL-C, Apo B et des triglycérides et une augmentation du HDL-C (voir le tableau 2). Lescol XL a été administré à plus de 800 patients dans trois études pivotales de 24 semaines la durée du traitement actif et par rapport à Lescol 40 mg une fois ou deux fois par jour. Compte tenu d'une dose quotidienne unique de 80 mg, Lescol XL réduit significativement C-total, LDL-C, de triglycérides (TG) et Apo B (voir le tableau 2). Une réponse thérapeutique est bien établie dans les deux semaines et une réponse maximale est obtenue en quatre semaines. Après quatre semaines de traitement, la diminution médiane du taux de LDL-C était de 38 et à la semaine 24 (critère) la diminution médiane du LDL-C était 35. Des augmentations significatives de HDL-C ont également été observées. Tableau 2 Variation médiane pour cent dans les paramètres lipidiques de base à la semaine 24 études contrôlés par placebo (Lescol) et essais actifs contrôlés (Lescol XL) 1 Les données pour Lescol de 12 essais contrôlés par placebo 2 Données pour Lescol XL 80 mg comprimé de trois 24 - Week essais contrôlés dans l'étude Atherosclerosis Lipoprotein et coronaire (LCAS), l'effet de la fluvastatine sur l'athérosclérose coronarienne a été évaluée par coronarographie quantitative chez des hommes et des femmes (âgé de 35 à 75 ans) avec la maladie de l'artère coronaire et des niveaux de référence de LDL-C de 3,0 à 4,9 mmol / l (115-190 mg / dl). Dans ce, en double aveugle, étude clinique randomisée contrôlée, 429 patients ont été traités avec la fluvastatine 40 mg / jour ou un placebo. coronarographies quantitatives ont été évalués au départ et après 2,5 ans de traitement et étaient évaluables chez les patients 340 sur 429. le traitement fluvastatine a ralenti la progression des lésions d'athérosclérose coronaire par 0,072 mm (95 intervalles de confiance pour la différence de traitement de - 0,1222 à -0,022 mm) sur 2,5 ans, tel que mesuré par le changement de diamètre luminal minimal (fluvastatine - 0.028 mm par rapport au placebo -0,100 mm) . Aucune corrélation directe entre les résultats angiographiques et le risque d'événements cardiovasculaires a été démontrée. Dans l'intervention de Lescol Prevention Study (Les LIPS), l'effet de la fluvastatine sur événements cardiaques indésirables majeurs (décès cardiaque MACE à savoir, l'infarctus du myocarde non fatal et revascularisation coronaire) a été évaluée chez les patients atteints de maladie coronarienne qui ont eu une intervention coronarienne percutanée premier succès. L'étude comprenait des patients hommes et femmes (18 à 80 ans) et avec des niveaux de référence C-total allant de 3,5 à 7,0 mmol / l (135-270 mg / dl). Dans ce, à double insu, essai fluvastatine randomisée contrôlée par placebo (N844), étant donné que 80 mg par jour pendant 4 ans, a réduit significativement le risque de la première MACE de 22 (p0.013) par rapport au placebo (N833). Le critère principal de MACE a eu lieu dans 21,4 des patients traités par la fluvastatine vs 26,7 des patients traités par placebo (différence de risque absolu: 5.2 95 CI: 1,1 à 9.3). Ces effets bénéfiques ont été particulièrement remarquables chez les patients atteints de diabète sucré et chez les patients atteints de la maladie multivessel. Les enfants et les adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote L'innocuité et l'efficacité de Lescol et Lescol XL chez les enfants et les adolescents âgés de 9-16 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote a été évaluée dans 2 étiquette ouverte, les essais cliniques non contrôlées de durée de 2 ans. 114 patients (66 garçons et 48 filles) ont été traités avec la fluvastatine administrée sous forme des capsules Lescol (20 mg / jour à 40 mg deux fois par jour) ou Lescol XL 80 mg comprimés à libération prolongée une fois par jour à l'aide d'un régime titration de la dose en fonction de LDL - réponse C. La première étude a porté sur les garçons 29 pré-pubères, 9-12 ans, qui avaient un niveau 90e percentile LDL-C pour l'âge et un parent souffrant d'hypercholestérolémie primaire et soit des antécédents familiaux de maladie cardiaque ou de tendon xanthomes ischémiques prématurés. La ligne de base moyenne LDL-C était de 226 mg / dL équivalent à 5,8 mmol / L (intervalle: 137-354 mg / dL équivalent à 3/6 à 9/2 mmol / L). Tous les patients ont commencé le Lescol capsules 20 mg par jour avec des ajustements de dose toutes les 6 semaines à 40 mg par jour, puis 80 mg par jour (40 mg deux fois par jour) pour atteindre un objectif de LDL-C de 96,7 à 123,7 mg / dL (2,5 mmol / L à 3,2 mmol / L). La deuxième étude a inclus 85 patients masculins et féminins, de 10 à 16 ans, qui avaient un taux de LDL-C 130 mg / dL (3,4 mmol / L). 70 patients étaient pubertaire ou postpubertaire (n69 évalué pour l'efficacité). Dans la première étude (chez les garçons prépubères), Lescol 20 à 80 mg doses quotidiennes ont diminué les taux plasmatiques de C-total et de LDL-C de 21 et 27, respectivement. La moyenne obtenue LDL-C était de 161 mg / dL équivalent à 4,2 mmol / L (plage: 74-336 mg / dL équivalent 1,9 7,6 mmol / L). La majorité des patients dans les deux études (83 dans la première étude et 89 dans la deuxième étude) ont été titrés à la dose quotidienne maximale de 80 mg. Fin de l'étude, 26 à 30 patients dans les deux études atteint un objectif ciblé LDL-C de 130 mg / dL (3,4 mmol / L). 5.2 Propriétés pharmacocinétiques La fluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98) après l'administration orale d'une solution à des volontaires à jeun. Après administration orale de Lescol XL, et par comparaison avec les capsules, le taux d'absorption de la fluvastatine est presque 60 plus lente tandis que le temps de séjour moyen de la fluvastatine est augmentée d'environ 4 heures. Dans un état nourri, la substance est absorbée à un taux réduit. Fluvastatine exerce son effet principal dans le foie, qui est aussi l'organe principal de son métabolisme. La biodisponibilité absolue évaluée à partir des concentrations systémiques de sang est de 24. Le volume apparent de distribution (Vz / f) pour le médicament est de 330 litres. Plus de 98 du médicament circulant est lié aux protéines plasmatiques, et cette liaison est pas affectée, soit par la concentration de la fluvastatine, ou par la warfarine, l'acide salicylique ou le glyburide. Fluvastatine est principalement métabolisé dans le foie. Les composants principaux qui circulent dans le sang sont la fluvastatine et la N-déisopropyl-propionique métabolite d'acide pharmacologiquement inactif. Les métabolites hydroxylés ont une activité pharmacologique, mais ne circulent pas de façon systémique. Il existe plusieurs alternatives cytochrome P450 (CYP450) voies de biotransformation de la fluvastatine et le métabolisme ainsi fluvastatine est relativement insensible à l'inhibition du CYP450. Fluvastatine inhibé seulement le métabolisme des composés qui sont métabolisés par le CYP2C9. En dépit du potentiel qui existe donc pour une interaction compétitive entre la fluvastatine et des composés qui sont des substrats du CYP2C9, tels que le diclofenac, la phénytoïne, le tolbutamide et la warfarine, les données cliniques indiquent que cette interaction est peu probable. Après l'administration de 3H-fluvastatine à des volontaires sains, l'excrétion de la radioactivité est d'environ 6 dans l'urine et 93 dans les matières fécales et les comptes de fluvastatine de moins de 2 de la radioactivité totale excrétée. La clairance plasmatique (CL / f) pour la fluvastatine chez l'homme est calculé pour être 1,8 0,9 heures. Caractéristiques des patients Les concentrations plasmatiques de fluvastatine ne varient pas en fonction de l'âge ou le sexe dans la population générale. Cependant, une meilleure réponse au traitement a été observée chez les femmes et chez les personnes âgées. Depuis la fluvastatine est principalement éliminé par voie biliaire et est soumis à un métabolisme présystémique significatif, le potentiel existe pour l'accumulation du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les enfants et les adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote Aucune donnée pharmacocinétique chez les enfants sont disponibles. 5.3 Données de sécurité précliniques Les études classiques, y compris la pharmacologie de sécurité, génotoxicité, toxicité à doses répétées, la cancérogénicité et la toxicité sur les études de reproduction n'indiquent d'autres risques pour le patient que celles attendues en raison du mécanisme d'action pharmacologique. Une variété de modifications ont été identifiés dans les études de toxicité qui sont communs à des inhibiteurs de HMG-CoA réductase. Sur la base des observations cliniques, des tests de la fonction hépatique sont déjà recommandées (voir rubrique 4.4). En outre la toxicité observée chez les animaux était soit pas pertinent pour un usage humain ou a eu lieu à des niveaux d'exposition suffisamment supérieures à l'exposition humaine maximale indiquant peu de pertinence pour une utilisation clinique. Malgré les considérations théoriques concernant le rôle du cholestérol dans le développement embryonnaire, les études animales ne suggèrent un potentiel embryotoxique et tératogène de la fluvastatine. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients